[发明专利]一种他达拉非及其中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种环磷酸鸟苷(cGMP)特异性磷酸二酯酶5(PDE5)的选择性、可逆性抑制剂他达拉非的制备方法，包括以下步骤：以D‑色氨酸为起始原料，在硫酸催化下与甲醇酯化反应，生成D‑色氨酸甲酯(中间体1)；然后和胡椒醛经皮克特‑施彭格勒(P‑S)反应制备(1R,3R)‑1‑(1,3‑苯并二恶茂‑5‑基)‑2,3,4,9‑四氢‑1氢‑吡啶并[3,4‑b]吲哚‑3‑羧酸甲酯盐酸盐(中间体2)；接着和氯乙酰氯酰胺化反应制备(1R,3R)‑1‑(1,3‑苯并二恶茂‑5‑基)‑2‑(2‑氯乙酰基)‑2,3,4,9‑四氢‑1氢‑吡啶并[3,4‑b]吲哚‑3‑羧酸甲酯(中间体3)，最后和甲胺醇溶液成环反应得到他达拉非。该方法原料易得，操作简单，绿色环保，成本低廉，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于化学制药技术领域，具体涉及他达拉非及其中间体的制备方法。

背景技术

他达拉非，化学名为(6R-12aR)-6-(1,3-苯并二恶茂-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮，为白色结晶性粉末，难溶于水。英文通用名为 Tadalafil，商品名有：Cialis(希爱力)、西力士、犀利士等。其结构式如下：

他达拉非是美国爱克斯和礼来公司共同开发的环磷酸鸟苷(cGMP)特异性磷酸二酯酶5 (PDE5)的选择性、可逆性抑制剂，属于第二代磷酸二酯酶抑制剂，它通过竞争性抑制cGMP 和PDE5结合，使PDE5失活，减少cGMP的水解，使cGMP浓度升高达到勃起功能增强的作用。

2003年，FDA批准其在美国上市，适应症为男性勃起功能障碍(ED)；我国于2005年批准其在国内上市。他达拉非的口服推荐剂量10-20mg/d，与同类药物比较，本品对PDE5的选择性更高，对视觉影响较小，起效迅速，药效持续时间长，半衰期长，是目前ED治疗药物中唯一不受酒精和高脂饮食摄入影响的药物，属于典型的重磅炸弹级药物。另外，他达拉非还先后获批用于肺动脉高压和良性前列腺增生的治疗。

目前他达拉非的合成方法很多，美国专利US5859006首先报道了他达拉非的合成，首先以D-色氨酸甲酯为原料，在二氯甲烷中，加入三氟乙酸为催化剂，与胡椒醛完成P-S反应，然后通过柱层析的方法分离提纯所需要的顺式四氢-β-咔啉化合物，顺式咔啉化合物与氯乙酰氯反应，三乙胺催化反应，最后与甲胺在四氢呋喃中合成他达拉非，该路线通过不对称合成构建咔啉化合物是常用的一步，但是会产生顺式与反式异构体，并且需要柱层析分离，不仅造成产物的损失，提高了成本，并且不利于工业化绿色生产。

美国专利US7550479公开了一种新工艺，以异丙醇为溶剂进行P-S反应，经CIAT过程 (结晶诱导非对称性转变)，使不需要的非对映异构体转变成所需要的顺式化合物，但其仍然不能完全使其转化，

目前国内也对其工艺方法进行了改进，如专利CN201710120730.9，CN201510502098.5， CN201310518973.X，CN201310472456.3等都对其进行了优化，但是仍然存在着原料价格高，制备工艺复杂，难以实现大规模生产，对环境污染大等缺点。

发明内容

本发明主要是针对现有技术的不足，提出了一种适用于工业化生产的他达拉非及其中间体的绿色合成方法。本方法使用D-色氨酸为原料，通过使用稀盐酸经CIAT(结晶诱导非对称性转变)过程将反式咔啉化合物转化成顺式咔啉中间体，制备过程更加适用于工业化生产，对环境更友好，后处理简单，总收率和纯度更高。

一种他达拉非及其中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤1：以D-色氨酸为起始原料，与甲醇发生酯化反应，生成D-色氨酸甲酯(中间体1)；