[发明专利]一种他达拉非及其中间体的制备方法

权利要求书

1.一种他达拉非的制备方法，包括如下步骤：

步骤1：以D-色氨酸为起始原料，在硫酸催化下与甲醇酯化反应，生成D-色氨酸甲酯(中间体1)；

步骤2：和胡椒醛经皮克特-施彭格勒(P-S)反应在非质子溶剂甲苯体系下制备(1R,3R)-1-(1,3-苯并二恶茂-5-基)-2,3,4,9-四氢-1氢-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯盐酸盐(中间体2)，甲苯可以将水带出，使反应向产物方向进行；

步骤3：和氯乙酰氯酰胺化反应水洗降温析晶制备(1R,3R)-1-(1,3-苯并二恶茂-5-基)-2-(2-氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1氢-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯(中间体3)，反应溶剂为二氯甲烷；

步骤4：和甲胺醇溶液成环反应得到他达拉非。

2.如权利要求1所述的一种他达拉非的制备方法，其特征在于：步骤1：在中间体1的制备中，采用硫酸作为催化剂进行酯化反应，所述硫酸与D-色氨酸摩尔比为0.03～0.08：1。

3.如权利要求2所述的一种他达拉非的制备方法，其特征在于：硫酸与D-色氨酸摩尔比为0.05。

4.如权利要求1所述的一种他达拉非的制备方法，其特征在于：步骤2：在中间体2的制备中，采用非质子溶剂甲苯作为反应试剂，盐酸作为催化剂，回流分水条件下进行P-S反应制得顺式四氢咔啉。

5.如权利要求4所述的一种他达拉非的制备方法，其特征在于：甲苯用量为中间体1质量的1-10倍；盐酸浓度为1mol/L-6mol/L，用量为中间体1摩尔数的1-2倍。

6.如权利要求5所述的一种他达拉非的制备方法，其特征在于：甲苯用量为中间体1质量的6倍；盐酸浓度为3mol/L，用量为中间体1摩尔数的1.05倍。

7.如权利要求1所述的一种他达拉非的制备方法，其特征在于：步骤3：在中间体3的制备中，采用水洗降温直接析晶的后处理方法，水用量为二氯甲烷体积的0.5-3倍；处理温度为-10-10℃。

8.如权利要求7所述的一种他达拉非的制备方法，其特征在于：水用量为二氯甲烷体积的1倍；处理温度为-5℃。

9.如权利要求1所述的一种他达拉非的制备方法，其特征在于：步骤4：在他达拉非的制备中，以甲醇作为反应试剂，采用30％甲胺的甲醇溶液进行反应，反应液可以回收套用。