[发明专利]1-H苯并咪唑衍生物、制备方法及其应用

说明书

本发明公开了如图所示的1‑H苯并咪唑系列衍生物、制备方法及其在制药领域中的应用，尤其是在抗肿瘤药物中的应用。同时，确定了其中的衍生物A、B、C、E为即将上市的1‑H苯并咪唑衍生物NL‑101的主要有关物质，能够作为NL‑101报批、分析、鉴定与质量控制研究过程中标准品的应用。也公开了NL‑101的分析方法。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及1-H苯并咪唑衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

氮芥类药物是最早用于治疗恶性肿瘤的化疗药物之一。这类药物主要的抗肿瘤活性源自于其DNA损伤作用，DNA双链交联可激活强烈的DNA修复反应；若DNA修复无效，将引起强烈的p53激活，最终导致细胞凋亡和坏死。苯达莫司汀是一个早在1963年就合成出来的氮芥类抗肿瘤药。临床前的研究表明，苯达莫司汀能有效诱导淋巴瘤细胞的凋亡，抑制恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤和各种实体瘤的生长。2008年3月FDA批准苯达莫司汀用于治疗慢性淋巴细胞白血病，同年10月又批准用于非霍金氏淋巴瘤的治疗。欧洲药品管理局还批准苯达莫司汀用于多发性骨髓瘤的治疗。资料显示苯达莫司汀还进行过多种实体肿瘤的临床试验：软组织肉瘤、小细胞肺癌、乳腺癌和胆管癌等。

氮芥类药物具有确切的临床疗效，已使用几十年。然而，在肿瘤细胞中，HDAC常常过度表达或异常活化，使组蛋白上带负电荷的乙酰基脱去，引起DNA双链和组蛋白紧密结合(Kim HJ,et al.American journal of translational research.2011；3(2):166-79；Bartek J,et al.Nature reviews.Molecular cell biology.2004；5(10):792-804；KimMS,et al.Cancer research.1 2003；63(21):7291-300)，使烷化剂不易攻击DNA；而且，HDAC过度表达或异常活化，也参与了DNA损伤修复(Munshi A,et al.Clinical cancerresearch:an official journal of the American Association for CancerResearch.1 2005；11(13):4912-22；Chen CS,et al.Cancer research.Jun 1 2007；67(11):5318-27)，使肿瘤细胞易对这类药物产生耐药性或交叉耐药性，限制了氮芥类药物的临床疗效。相比于传统的氮芥类抗肿瘤药物，患者对现代分子靶向的HDAC抑制剂类抗肿瘤药物的耐受性更好，但其抗肿瘤活性不强。目前此类药物主要用于治疗T细胞淋巴瘤。

通过对苯达莫司汀和伏立诺他构效关系的精准分析，我们开发了既具有DNA烷化作用又具HDAC抑制作用的全新的小分子化合物NL-101。NL-101是一种具有双功能的强有效抑制HDAC通路的1-H苯并咪唑衍生物其中的一个。NL-101的化学结构式、分子式和分子量如下所示，其化学名称是7-[5-[双(氯乙基)-氨基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]-N-羟基-庚酰胺。

NL-101是全球首个同时具有DNA损伤和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制作用的抗恶性肿瘤化合物，最早公开在WO2010085377A2中，其中国同族CN102186842B现已授权，专利权人为杭州梯诺医药科技有限公司。2016年在美国和欧洲等多个国家开始Ⅰ期临床试验，2017年获准在我国进行临床试验。

虽然，NL-101是一个非常优异的潜在抗肿瘤药物，但是，NL-101主要还存在稳定性不够好，体内代谢较快，溶解性不好，毒性偏大，抗肿瘤活性还有提升空间等不足之处。因此我们对其进行深入研究，合成了系列有潜力的比较优异的新化合物。

有关物质是指在制备过程中可能出现的工艺杂质与降解杂质。工艺杂质是指合成原料药过程中反应产生的杂质与合成过程中所使用溶剂与原料带人的杂质，降解杂质是指药品在特定温度、湿度、光照和空气的条件下发生水解、氧化、分解、异构化、聚合等化学反应生成的杂质。任何影响药物纯度的物质统称为有关物质(即杂质)。