[发明专利]一种氟苯尼考环合物中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种氟苯尼考关键中间体的制备方法，以D‑苏式‑对甲砜基苯丝氨酸乙酯为起始原料，首先与二氯乙腈直接进行环合反应，所得环合产物不用进行分离，直接进行还原反应，制备得到氟苯尼考关键中间体化合物D‑苏式‑2‑(二氯甲基)‑4,5‑二氢‑5‑[对‑(甲砜基)苯基]‑4‑噁唑甲醇，本工艺避免了副反应和甘油溶剂的使用，大大提高了经济性，简化了后续处理步骤，产品收率得到进一步提高。

技术领域

本发明属兽药合成技术领域，具体涉及一种氟苯尼考环合物中间体的制备方法。

背景技术

氟苯尼考(Florfenicol)中文名称：氟洛芬；氟苯尼考；氟甲砜霉素，是在八十年代后期成功研制的一种新的兽医专用氯霉素类的广谱抗菌药。氟苯尼考是目前常用的一种兽用抗生素，抗菌谱广，抑菌作用强，最小抑菌浓度(MIC)低，抗菌效果是氯霉素、甲砜霉素的15-20倍。目前，中国是兽用抗菌药氟苯尼考(Florfenicol)主要生产和出口国。据统计，2015年，我国氟苯尼考出口达2199吨，且随着这几年食品安全的整治，国际动保市场的用量不断扩大。

D-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-[对-(甲砜基)苯基]-4-噁唑甲醇是是合成氟苯尼考的关键中间体，目前国内有关D-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-[对-(甲砜基)苯基]-4-噁唑甲醇的合成，都是采用了如下的基本合成路线：

原料D-苏式-对-甲砜基苯丝氨酸乙酯首先进行还原反应，然后再与二氯乙腈作用进行环合反应得到产品。特别在由D-苏式-2-氨基-1-[(对-甲砜基)苯基]-1,3-丙二醇制备D-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-[对-(甲砜基)苯基]-4-噁唑甲醇的过程中使用甘油作为溶剂，此工艺存在甘油不易回收，需要大量水进行洗涤，排污量大，成本高，反应时间长达20小时以上的缺点。而且显然环合反应存在两个方向的竞争性成环反应，造成副反应多，产品收率低。

综上，现有工艺存在较多的不足之处。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种氟苯尼考环合物中间体的制备方法。为此，本发明采用了以下技术方案：

本发明公开了一种氟苯尼考环合物中间体的制备方法，以D-苏式-对甲砜基苯丝氨酸乙酯为起始原料，首先与二氯乙腈直接进行环合反应，所得环合产物不用进行分离，直接进行还原反应，制备得到氟苯尼考关键中间体化合物D-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-[对-(甲砜基)苯基]-4-噁唑甲醇，化学反应式如下：

具体制备步骤如下：

1)、环合反应：D-苏式-对-甲砜基苯丝氨酸乙酯，以甲醇或乙醇作溶剂，加入二氯乙腈，在40-80度反应温度下，反应时间为2-5小时，得到环合产物中间体；

2)、还原反应：步骤1)所得环合产物不需要进行分离，降温后，加入还原试剂，在20-60度下反应2-4小时，反应结束后，加水降温析出产品，过滤后得到氟苯尼考关键中间体化合物D-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-[对-(甲砜基)苯基]-4-噁唑甲醇。

作为进一步地改进，本发明所述的步骤1)中，二氯乙腈与D-苏式-对-甲砜基苯丝氨酸乙酯的摩尔比为1.2-2.0:1。

作为进一步地改进，本发明所述的步骤2)中，还原试剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氢化铝锂中的一种。

作为进一步地改进，本发明所述的还原试剂与D-苏式-对-甲砜基苯丝氨酸乙酯的摩尔比为1.0-2.0：1。

作为进一步地改进，本发明所述的步骤1)和2)所用溶剂相同，采用一锅法直接制备。

本发明的有益效果在于：