[发明专利]一种地西他滨的制备方法

说明书

本发明属于有机合成的技术领域，提供了一种地西他滨的制备方法，所述方法具体为首先经过回流提抽获得地西他滨α和β异构体的混合物，然后应用超临界流体技术将异构体进行分离，得到高纯度的地西他滨。与现有技术相比，本发明提供了一种操作过程简单、分离效率高、产品收率高、终产纯度高的适于工业化生产的技术方法。

技术领域

本发明属于有机合成的技术领域，具体涉及一种高纯度地西他滨的制备方法。

背景技术

地西他滨化学名为4-氨基-1-(2-脱氧-β-D-赤型呋喃核糖)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮，也 称为5-氮杂-2’-脱氧胞苷，结构如式(Ⅰ)所示。

地西他滨是一种胞嘧啶核苷类似物，由SuperGen公司开发上市，它是一种非选择性DNA 甲基化抑制剂，作为DNA甲基转移酶抑制剂，能阻止DNA中胞嘧啶残基的甲基化，作为一 种抗癌药，地西他滨对急性骨髓细胞白血病(AML)、慢性骨髓细胞白血病(CML)和骨 髓增生异常综合症(MDS)具有非常显著的效果。

目前为止，文献报道了众多地西他滨的合成方法，但是通常得到含有α和β构型的混旋 体，然后经过拆分获得具有药理活性的β构型，即地西他滨。比较常用的合成路线是:式II 的2-脱氧-D-核糖衍生物与式III的5-氮杂胞嘧啶活化产物反应，得到羟基双保护的中间体式 IVα和式IVβ的混合物(L、R为保护基，X为离去基团)，然后脱保护除去两个保护基，得到 地西他滨(β构型)和地西他滨α-异构体的混合物。

美国专利US3817980公开了一种方法，该方法包括在四氯化锡存在下使双甲基硅烷化 的5-氮杂吲哚与2-脱氧-3，5-二-O-对甲苯甲酰基-呋喃酰基氯反应，从甲苯中结晶得到的被 保护地西他滨α，β构型的混合物，经过乙醇进行再次结晶。然后以乙酸乙酯为溶剂，经过 分步结晶得到含保护基的地西他滨β构型，然后将其溶解在饱和氨的无水甲醇中进行脱保 护，即可获得地西他滨。专利CN101899079A公开了在得到式IVα和式IVβ的混合物后，经 过硅藻土柱和硅胶柱分离纯化，然后反应脱除3、5位两个羟基的保护基，通过多次甲醇重 结晶可以得到地西他滨。Jean等人在Journal of Organic Chemistry，1986，51，3211-3213公 开了制备地西他滨的方法，同样是以5-氮杂吲哚为原料，在氯化锡的催化下制备得到含有α， β两种构型的混合物，二者的摩尔比约为(α/β＝1:0.9)，然后使用甲醇多次重结晶分离得到 地西他滨β构型。专利WO2009086687公开了偶联反应步骤生成的中间体IVα和式IVβ的含量 比例为α︰β﹥3︰2，但是经过脱保护反应之后并未对α和β异构体进行分离；专利WO2010129211公开的偶联反应步骤生成的中间体IVβ的含量为50％。地西他滨是具有药理活性的β型异构体，根据文献报道的内容可知现有制备技术得到的产物通常是α，β的混旋体，然后通过多次重结晶拆分技术获得地西他滨。虽然经过多次的重结晶或色谱提纯可以获得高纯度的β异构体，但是，多次重复操作的路线会出现产品的多次损失，致使总收率较低，并且重结晶需要损耗大量的溶剂，进而使得最终的生产成本较高。

发明内容

针对目前制备地西他滨分离提纯过程繁琐复杂、产品总收率较低、生产成本较高的问 题，本发明旨在提供一种操作过程简单、分离效率高、产品收率高、终产纯度高的适于工 业化生产的技术方法。

本发明提供的一种地西他滨的制备方法，该方法包括以下步骤:

步骤a:地西他滨中间体IV(α与β的混合物)溶解在溶剂中，在有机碱条件下脱除保护基，反应毕减压蒸除溶剂，将剩余物重新溶解加热回流抽提，过滤，将滤液减压蒸除溶 剂后，得到地西他滨和地西他滨α-异构体的混合物；