[发明专利]一种地西他滨的制备方法有效
| 申请号： | 201910573628.3 | 申请日： | 2019-06-28 |
| 公开（公告）号： | CN112142804B | 公开（公告）日： | 2023-04-11 |
| 发明（设计）人： | 张贵民;白文钦;朱姚亮 | 申请（专利权）人： | 鲁南制药集团股份有限公司 |
| 主分类号： | C07H1/06 | 分类号： | C07H1/06;C07H1/00;C07H19/12 |
| 代理公司： | 暂无信息 | 代理人： | 暂无信息 |
| 地址： | 276005 *** | 国省代码： | 山东;37 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 种地 制备 方法 | ||
1.一种地西他滨的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤a：地西他滨中间体IV溶解在溶剂中，在有机碱条件下脱除保护基，反应毕减压蒸除溶剂，将剩余物重新溶解加热回流抽提，过滤，将滤液减压蒸除溶剂后，得到地西他滨和地西他滨α-异构体的混合物；
步骤b：在高压釜中，将地西他滨和地西他滨α-异构体的混合物溶解于醇类溶剂中，泵入液态的二氧化碳，缓慢升温使密闭体系达到超临界状态，持续一段时间后降低体系温度，体系压力降至5Mpa后将超临界流体二氧化碳从喷口喷出，喷口处收集的固体即为地西他滨；
其中，
步骤a中所述的溶解地西他滨中间体IV的溶剂为吡啶；
步骤a中所述的回流抽提的溶剂为无水甲醇；
步骤a中进行回流抽提时一并加入活性炭脱色，其中所述剩余物与活性炭的投料质量比(g/g)为1：1～1.5；
步骤b中所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
2.如权利要求1所述的地西他滨的制备方法，其特征在于，步骤a中所述的地西他滨中间体IV与吡啶的投料质量体积比(g/mL)为1：2～3。
3.如权利要求1所述的地西他滨的制备方法，其特征在于，步骤a中所述的有机碱为三乙胺；其中地西他滨中间体IV与三乙胺的投料质量体积比(g/mL)为1：2～3。
4.如权利要求1所述的地西他滨的制备方法，其特征在于，步骤a中所述的反应温度为20～30℃。
5.如权利要求1所述的地西他滨的制备方法，其特征在于，步骤a中所述的剩余物与无水甲醇的投料质量体积比(g/mL)为1：10～15。
6.如权利要求5所述的地西他滨的制备方法，其特征在于，步骤a中所述的剩余物与无水甲醇的投料质量体积比(g/mL)为1：12。
7.如权利要求1所述的地西他滨的制备方法，其特征在于，步骤a中回流抽提时间为2～6小时。
8.如权利要求7所述的地西他滨的制备方法，其特征在于，步骤b中所述的醇类溶剂为无水甲醇。
9.如权利要求1所述的地西他滨的制备方法，其特征在于，步骤b中所述的地西他滨和地西他滨α-异构体混合物与醇类溶剂的投料质量体积比为1：5～7，g/mL。
10.如权利要求9所述的地西他滨的制备方法，其特征在于，步骤b中所述的地西他滨和地西他滨α-异构体混合物与醇类溶剂的投料质量体积比为1：6，g/mL。
11.如权利要求1所述的地西他滨的制备方法，其特征在于，步骤b中所述的达到超临界状态时的温度为50～55℃；体系压力为50～70MPa；超临界状态持续的时间为0.5～2小时。
12.如权利要求1所述的地西他滨的制备方法，其特征在于，所述的体系温度的降温方式为：在10min内将釜内温度降至30℃，然后静置逐渐冷却至10℃；或自然冷却至10℃；或程序降温缓慢降至10℃。
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