[发明专利]一种选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂及其用途

说明书

本发明公开了一种选择性丁酰胆碱酯酶（BChE）抑制剂，4‑((3,4‑二氢异喹啉‑2(1H)‑基)甲基)苯甲酰胺衍生物，及其在制备预防和/或治疗BChE相关的疾病的药物中的应用，本发明的化合物，能够选择性抑制BChE活性，可用于制备预防和/或治疗AD等相关神经退行性疾病的药物。

技术领域

本发明涉及一种丁酰胆碱酯酶抑制剂及其应用，4-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)苯甲酰胺衍生物作为新型选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂的应用。

背景技术

阿尔茨海默症(Alzheimer’s Disease，AD)是最常见的神经退行性疾病，约占所有痴呆病患者的60-80％。据统计，全球约有五千万AD患者，预期到2050年患病人数将达到1.3亿。目前，AD已成为第三大死因，仅次于心血管疾病和癌症。

基于胆碱能功能障碍假说，增加脑内乙酰胆碱(ACh)水平进而改善胆碱能神经传递仍是AD治疗中最有效的治疗方法。脑内ACh主要可被两类胆碱酯酶水解，即乙酰胆碱酯酶(AChE)和丁酰胆碱酯酶(BChE)。在健康成年人的大脑中，AChE占乙酰胆碱活性的80％，几乎是BChE的10¹³倍。因此，AChE抑制剂是被研究的最多且临床上最为普遍认同的一线治疗AD药物，如他克林、多奈哌齐、雷司替明和加兰他敏。然而，这些AChE抑制剂治疗效果均不佳，他克林因肝毒性退出市场、其他几种药物只能在病情发展的特定阶段有限的缓解或稳定病情且伴有恶心、呕吐、腹泻等副作用。

近年来，越来越多的实验证据表明，BChE终止胆碱能神经传递的功能在高度AD患者的大脑中发生了明显的改变，其活性不断增强。敲除AChE的小鼠仍能存活，其BChE的含量仍处于正常水平，表明BChE在一定程度上可以补偿AChE的功能；静默BChE突变则会导致认知功能下降。因此，抑制BChE活性有望有助于改善胆碱能功能。已有报道证实选择性BChE抑制剂可显著提高老年大鼠ACh水平，改善认知能力，且无传统AChE抑制剂所具有的副交感神经副作用。综上所述，研发选择性BChE抑制剂可能是一种很有前途的AD临床治疗策略。

发明内容

本发明人经过对所在实验室化合物库进行活性筛选及结构优化，得到了一类结构相对简单、具有选择性BChE抑制活性的通式I所示的新化合物，由此可能对AD具有治疗作用，从而在制备抗AD药物领域具有潜在的用途。

本发明的第一方面，提供式了一种如通式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药。

该类化合物的结构如通式I所示：

其中，R₁为氢，溴或甲氧基；R₂为氢或溴；R₃为2-(二乙氨基)乙氨基，2-(二异丙氨基)乙氨基，3-(二甲氧基)丙氨基，2-(吡咯基)乙氨基，吡咯基，2-氟苯氨基，4-氟苯甲氨基，2-溴苯氨基。

上述通式I所示的4-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)苯甲酰胺衍生物的制备方法，它包括以下步骤：

a)将式1化合物与4-溴甲基苯甲酸反应得到式2化合物，其中，催化剂为三乙胺、二异丙基乙胺、二异丙胺、四丁基溴化铵、四丁基氟化铵；反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲醇、乙醇、吡啶及水中至少一种；该反应温度为0℃～140℃；反应时间为1～12小时；