[发明专利]一种巴瑞克替尼的制备方法

说明书

本发明涉及巴瑞克替尼的制备方法。以N‑叔丁氧羰基‑4‑哌啶酮为起始原料，和Wittig‑Horner试剂发生缩合反应，得到3‑(2‑氧亚甲基)氮杂环丁烷‑1‑甲酸叔丁酯，再和吡唑‑4‑硼酸频哪醇酯发生Michael加成反应。所得频哪醇酯中间体再与4‑氯苯并嘧啶衍生物在金属催化剂的作用下发生交叉偶联反应。最后，通过官能团转化将R¹转化为氰基以及脱除保护等步骤即完成巴瑞克替尼的制备。

技术领域

本发明涉及原料药制备方法技术领域，具体涉及药物巴瑞克替尼的制备方法。

背景技术

巴瑞克替尼(Baricitinib,LY3009104或INCB028050)，商品名：Olumiant，是由EliLilly与Incyte公司合作研发的一种选择性、可逆性JAK1和JAK2抑制剂，IC₅₀分别为5.9nM和5.7nM。目前临床上开发用于多种炎症性疾病和自身免疫性疾病的治疗，包括类风湿性关节炎(RA)、强直性脊柱炎(AS)、银屑病、特应性皮炎、系统性红斑狼疮、溃疡性肠炎(UC)、斑秃等。2017年2月，巴瑞克替尼获得欧盟批准，作为一种单药或联合甲氨蝶呤，用于对一种或多种疾病修饰抗风湿药物(DMARD)缓解不足或不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎成人患者的治疗。这也是欧盟批准治疗类风湿性关节炎的首个JAK抑制剂。2018年6月，美国FDA批准了巴瑞克替尼上市，用于治疗罹患中度至重度类风湿关节炎。

巴瑞克替尼化学英文名为：1-(Ethylsulfonyl)-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl]-3-azetidineacetonitril e,中文名称：1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮杂环丁烷乙腈。CAS：1187594-09-7，分子式为C₁₆H₁₇N₇O₂S，该药物分子中含有吡咯并嘧啶、吡唑、氮杂环丁烷核心结构片段和拥有一个季碳中心，其结构式如下：

最早在2007年，Incyte公司首次报道巴瑞克替尼的合成方法(US20070135461，WO2009114512)，并对巴瑞克替尼的结构进行专利保护，如下：

其中，L＝SO₂或CO；R¹＝(非)取代烷基，环状烷基，苯基，5，6-元杂芳香基，吲哚基等。从N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮和氰甲基磷酸二乙酯出发经过一系列反应，包括：Wittig-Horner反应，Suzuki偶联反应，Michael加成反应以及保护及的脱除及保护等步骤合成巴瑞克替尼。具体路线如下：

2016年，有文献(Journal of Chemical Research,2016,40,205-208.)报道对该专利合成路线进行优化，作者以N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮为起始物料，依次经过Wittig-Horner(维蒂希－霍纳尔)反应，N-Boc保护基脱除，磺酰胺化，吡唑-4-硼酸频哪醇酯的Michael加成反应，最后再和4-氯吡咯并嘧啶通过Suzuki偶联反应制备巴瑞克替尼。在合成路线中省去了对4-氯吡咯并嘧啶的SEM硅基保护和脱保护基等步骤，合成路线比较简短，总产率可以达到49％。

2016年，EliLilly(WO2016205487)提出一种合成巴瑞克替尼及其关键中间体的方法。主要合成步骤包括：吡唑-4-硼酸频哪醇酯对2-[1-(乙基磺酰基)-3-氮杂环丁亚基]乙腈的Michael加成反应，然后再与4-氯吡咯并嘧啶-7-羧酸叔丁酯经过金属催化的交叉偶联反应制备巴瑞克替尼，该合成路线如下：