[发明专利]EBV BRLF1及其功能性小肽在抑制炎症小体活性中的应用

说明书

本发明公开了BRLF1在制备抑制疱疹病毒激活的炎症小体活性制剂中的应用。本发明中还公开了一种BRLF1功能性小肽，其可作用于炎症小体活性通路，对炎症小体活性具有广谱的抑制作用。通过在小肽偶联穿透信号肽后，具有很好的穿透性，可以直接进入细胞内部，更好发挥抑制炎症小体活性的作用。

技术领域

本发明涉及EBV BRLF1及其功能性小肽在抑制炎症小体活性中的应用。

背景技术

疱疹病毒(Herpesviruses)是一类中等大小的双股DNA病毒，有100种以上成员，其在自然界广泛分布，可感染两栖类(蛙)、禽类(鸡)、哺乳类(兔、马、牛、猪、猫)，也能感染灵长类(猴)和人类。根据其理化性质分α、β、γ三个亚科。α疱疹病毒(如单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒)增殖速度快，引起细胞病变。β疱疹病毒(如巨细胞病毒)，生长周期长，感染细胞形成巨细胞。γ疱疹病毒(如EB病毒)，感染的靶细胞是淋巴样细胞，可引起淋巴增生。疱疹病毒感染的宿主范围广泛，可感染人类和其他脊椎动物。

EB病毒(Epstein-barr virus，EBV)是疱疹病毒家族中的一员，EBV可通过唾液传播，而近年来的一些研究显示这一病毒也能通过性行为传播。目前EBV感染全世界5岁以上人群中95％以上的个体，感染之后，EBV终生存在于携带者体内，呈潜伏感染状态，并可引发多种人类疾病，包括传染性单核细胞增多症(IM)、毛状白斑症、以及实质器官移植后多发的淋巴组织增生性疾病。此外，EBV是最早发现的能导致癌症的病毒，与多种恶性肿瘤相关，如Burkitt淋巴瘤、Hodgkin氏淋巴瘤、非Hodgkin氏淋巴瘤及一些上皮组织癌症(如鼻咽癌、某些形式的胃癌等)，广东省作为鼻咽癌的高发地带引发了人们对于EBV的高度关注。

炎症小体系统(inflammasomes)是哺乳动物体内一种重要的固有免疫系统。机体识别自我与非我的第一道防御就是固有免疫，为了准确的检测和迅速的识别并对这些外来刺激做出反应，许多构成宿主防御系统的前线免疫细胞都表达有一种名为模式识别受体(PRR)的特异受体。PRR检测病原相关的分子模式(PAMP)如细菌或病毒成分，继而引发固有免疫应答，包括细胞因子、趋化因子的分泌，免疫细胞的成熟和分化，后者继而引发获得性免疫反应。

前炎症刺激，包括一些PAMP，诱导非活性形式的IL-1β和IL-18前体的表达。这些前体是重要的前炎症细胞因子，它们能够刺激粘附因子和趋化因子的产生，从而引发免疫和炎症反应。非活性的酶原在炎症小体这个大的蛋白复合体的调控下，通过自剪切产生活性的caspase-1的p10/p20二聚体，然后IL-1β和IL-18前体被切割，成熟的炎症因子将被释放到细胞外，而caspase-1的成熟也可能会通过切割GSDMD而导致细胞焦亡的发生。

目前已经研究和分类了部分炎症小体，主要包括NLRP3炎症小体、AIM2炎症小体以及RIG-I炎症小体。在PRR识别特异的PAMP之后，它们作为特异炎症小体复合物的脚手架蛋白，诱导caspase和细胞因子的活化。目前，研究学者们普遍认为，病毒首先激活了炎症小体，然后反过来介导了宿主的抗病毒反应。

虽然近十年来炎症小体的研究取得了较大进展，但是其具体的活化及调控机制还不是很明确，对于在疱疹病毒中，特别是EBV病毒感染诱导和抑制的炎症小体的机制仍然有很多尚待研究的地方。炎症小体在体内的功能和生物学意义仍待进一步阐明，如是否存在活化炎症小体的直接配体，是否有其他类型的炎症小体，吞噬小体破裂和ROS产生的机理等问题都有待研究。随着这些问题的深入研究，将对理解caspase-1活化及IL-1β、IL-18等炎性因子分泌的复杂机制具有重要意义，同时这也为EBV诱导的炎症和感染性疾病的诊治以及相应的药物的研究和开发提供新的思路。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供BRLF1在制备抑制疱疹病毒激活的炎症小体活性制剂中的应用。

本发明的另一个目的在于提供一种BRLF1功能性小肽及其在制备抑制疱疹病毒激活的炎症小体活性制剂中的应用。