[发明专利]一种新型抗流感病毒奥司他韦衍生物、其制备方法及用途

说明书

本发明属于药物化学和化学合成领域，具体涉及一种奥司他韦衍生物及其制备方法与用途，所述化合物具有通式(Ⅰ)所示的结构。本发明中奥司他韦衍生物具有显著的抗流感病毒活性，可用于流感的预防和治疗。

技术领域

本发明属于药物化学和化学合成领域，具体涉及一种奥司他韦衍生物及其制备方法与用途。

背景技术

流感是由病毒引起的一种急性呼吸道传染病，其传播迅速，可引起严重的并发症，对人类的生命健康构成了很大的威胁。流感病毒主要包括A、B、 C三种类型，其中A型流感病毒致病能力最强，并且容易变异，历史上，曾造成多次流感大流行。据世界卫生组织统计，在非流行期间，流感每年仍能在全球范围内造成25-50万人死亡。流感病毒宿主广泛，每个一段时间就会爆发，其防控已成为一个全球关注的焦点。

由于流感病毒的抗原性易发生变异，疫苗的时效性大大降低，因此抗病毒药物成为流感防治的主要手段。神经氨酸酶是位于抗流感病毒表面的一个重要的功能蛋白，其主要的功能是催化裂解细胞表面唾液酸与新生的病毒粒子的血凝素之间的结合，阻止病毒粒子在细胞表面的聚集，促进病毒的释放。在各种流感病毒亚型中，神经氨酸酶的活性中心高度保守，这也使其成为了一个良好的抗流感病毒的靶点。目前，已有多种抑制神经氨酸酶的药物上市，其中奥司他韦的使用最为广泛。

3-羟基吡嗪类化合物具有潜在抗流感病毒作用。法匹拉韦是一种新型的抗流感药物，能够选择性抑制流感病毒RNA聚合酶，干扰病毒遗传物质的表达。除了抗流感活性外，法匹拉韦还对多种RNA病毒具有抑制活性，具有抗病毒活性强、毒副作用小、选择性强等优点。

式1 Oseltamivir和Favipiravir的结构

流感病毒极易发生变异，加之抗病毒药物在临床上的广泛使用，流感病毒的耐药性问题日益凸显。因此，开发强效、高耐药屏障的新型药物是抗流感病毒领域的研究重点。

发明内容

发明目的

本发明的主要目的在于提供由通式(Ⅰ)表示的奥司他韦衍生物，其药学上可接受的无机或有机盐、结晶水合物及溶剂合物；另一目的在于提供该类化合物的合成方法；又一目的在于提供该类化合物在药物方面的用途。

技术方案

本发明涉及如通式(Ⅰ)所示的化合物，其药学上可接受的无机或有机盐，结晶水合物及溶剂合物：

其中X为氧或氮；Y为氢或卤素；R为H或CH₂R’，R’为取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳杂基；所述芳基或芳杂基上的取代基选自氟、氯、溴、甲氧基、羟基、苯基中的一个或多个；n为1，2或3。

优选地，X为H或F或Cl；R为H或取代的芳基，所述芳基上的取代基选自氟、氯、溴、甲氧基、羟基、苯基中的一个或多个；n为1。

更优选地，本发明的通式(Ⅰ)化合物选自下列化合物中：

本发明还提供了通式(Ⅰ)化合物及其中间体的制备方法，所述制备方法可通过如下方法一或方法二进行，本发明所用起始原料为商业购买或按照相似化合物的已知合成方法制备：

方法一：3-羟基吡嗪衍生物1与化合物2在碱存在下在溶剂中反应得到化合物3；化合物3在三氟乙酸存在下在溶剂中脱除保护基得到式I-1化合物，如下所示：

方法二：式I-1化合物和R’CHO在氰基硼氢化钠存在下在溶剂中发生还原胺化反应得到式I-2化合物，如下所示：