[发明专利]一种(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种(R)‑2‑(2,5‑二氟苯基)吡咯烷及其制备方法和应用。所述的制备方法包括：在亚胺还原酶和还原型辅酶NADPH的存在下，将5‑(2,5‑二氟苯基)‑3,4‑二氢‑2H‑吡咯进行加氢还原反应，即可。利用本发明的制备方法制备得到的R型的2‑(2,5‑二氟苯基)吡咯烷，ee值至少可达94％，通过HPLC检测转化率至少可达84％；满足了(R)‑2‑(2,5‑二氟苯基)吡咯烷和larotrectinib的工业化生产需求；且本发明制备方法比化学方法成本更低，环境更加友好。

技术领域

本发明属于生物催化领域，具体涉及一种(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷及其制备方法和应用。

背景技术

larotrectinib(中文名拉罗替尼)是一种强效、口服、选择性原肌球蛋白受体激酶(TRK)抑制剂，当癌细胞中的TRK基因与其他基因之一融合时出现的遗传异常的产物。larotrectinib由Array BioPharma公司开发，由Loxo Oncology进行临床研究。2017年6月4日，一年一度的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布了larotrectinib的临床试验结果，试验结果显示：在17种不同类型晚期肿瘤患者(包括儿童和成年人)的临床试验中，使用larotrectinib治疗后76％的患者达到缓解，并且larotrectinib的缓解较持久，在开始治疗后79％的患者缓解可持续12个月。目前，larotrectinib有望成为第一个通过“篮子”临床试验(basket trial)获批的靶向药物。larotrectinib的具体化学结构式如下所示：

(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷，CAS号为：1218935-59-1，分子式为：C₁₀H₁₁F₂N，分子量为：183.20，化学结构式为：

该化合物是合成larotrectinib的关键中间体，目前larotrectinib的制备通常都是采用一定的工艺路线先合成(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷，然后将(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷进行后续合成，最终制得larotrectinib。

专利US2016/137654和US20170281632A1报道了以2-溴-1,4-二氟苯为原料经2步反应得到5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯，5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯再经金属催化剂不对称催化可制得(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷，转化率95％～100％，ee值75～85％。但是此方法使用贵重金属作为催化剂，成本较高，且存在重金属污染等环节问题，因此不适于工业大生产。

专利WO2009/140128和WO2013/88256报道了5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯经硼氢化钠还原制得2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷，但是制得的2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷没有立体选择性，还需要进一步拆分，原料利用率低，成本较高。

因此，本领域急需开发新的(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的制备方法以尽量避免上述缺陷。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术中制备(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的的方法存在的成本高、污染严重、以及立体选择性差等缺陷，提供一种(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷及其制备方法和应用。

本发明提供一种(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的制备方法，所述方法包括：在亚胺还原酶和还原型辅酶NADPH的存在下，将5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯进行加氢还原反应，即可。