[发明专利]一种茚达特罗及其盐衍生物的合成方法和合成用中间体

说明书

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种茚达特罗及其盐衍生物的合成方法和合成用中间体。所述茚达特罗的合成方法，其以通式IV化合物和式V化合物为原料经胺烷基化及脱保护一锅反应获得式I化合物，反应方程式如下：其中，R为硅烷基保护基。本发明提供的技术方案通过对氨基进行Boc保护，巧妙的避免了氨基上的多烷基化，在羟基和氨基都具有合适保护的情况下，烷基化反应有效避免了副产物的产生，并且在烷基化反应后可直接进行羟基和氨基脱保护，将多步反应在一个反应器中完成，节省了中间提纯分离的过程，也最大程度的提高了反应收率降低了生产成本。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种茚达特罗及其盐衍生物的合成方法和合成用中间体。

背景技术

茚达特罗(Indacaterol)，化学名称(R)-5-[2-(5,6-二乙基二氢茚-2-基氨基)-1-羟乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮，分子式为C₂₄H₂₈N₂O₃，结构式I如下所示：

茚达特罗是一种长效的β2-肾上腺素受体激动剂。吸入茚达特罗后其在肺内局部发挥支气管扩张剂的作用，适用于成人慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的维持治疗。

茚达特罗是由5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐(式II化合物)和

R-8-(苄氯基)-5-(2-溴-1-羟乙基)喹啉酮(式III化合物)胺烷基化获得。具体合成过程主要有以下两条：

其一，专利WO2005123684中提供了一种方案，具体见如下反应方程式：

该路线通过形成三元环来对手性羟基进行保护，然后开环的同时与氨基胺烷基化，但胺烷基化过程中的选择性不太理想，另外会在氨基上接上两个喹啉酮，使得式I化合物的收率只有63.5％，并且产生的两个主要副产物与目标化合物性质相近，导致分离困难，最终导致生产成本提高且质量很难控制。

其二，美国专利US2016326118中公开了另外一条路线，反应方程式如下：

该路线通过叔丁基二甲基硅烷对手性羟基进行保护，克服了路线一中选择性的问题，但却无法克服控制氨基进一步反应的问题，从而仍然存在收率低，提纯难，成本高的问题。

发明内容

本发明提供了一种茚达特罗及其盐衍生物的合成方法和合成用中间体，用以解决目前茚达特罗合成中存在副产物多，收率低，提纯困难的问题。

为了解决上述技术问题，本发明的技术方案是：所述茚达特罗的合成方法，其以硅烷保护式II化合物的通式IV化合物和2-叔丁氧羰基-氨基-(5,6-二乙基)茚满即式V化合物为原料经胺烷基化及脱保护一锅反应获得式I化合物，反应方程式如下：

其中，R为硅烷基保护基。

可选地，所述硅烷基保护基选自二甲基叔丁基硅烷基、三甲基硅硅烷基或二苯基叔丁基硅烷基，优选二甲基叔丁基硅烷基。

可选地，所述胺烷基化反应中碱性试剂为叔丁醇钾或叔丁醇钠，添加碱性试剂过程中控制体系温度在0℃以下，优选-5℃-0℃，添加完毕后常温搅拌反应。

常温是指不人为对体系进行温度(加热或降温)控制。

可选地，所述胺烷基化反应中的反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)。

可选地，脱保护反应所用酸性试剂选自无机酸或有机酸，所述无机酸选自盐酸、硫酸或硝酸，所述有机酸选自甲酸或乙酸，并最终获得茚达特罗相应的盐衍生物。