[发明专利]6-(乙酰-AA-巯基)嘌呤,其合成,活性和应用

说明书

本发明公开了下式的6‑(乙酰‑AA‑巯基)嘌呤(式中AA为Asp,Met和Ser残基)，公开了它们的制备方法,公开了它们的抗肿瘤活性。因而本发明公开了它们在制备抗肿瘤药物中的应用。

技术领域

本发明涉及结构式如下的6-(乙酰-AA-巯基)嘌呤,涉及它们的制备方法,涉及它们的抗肿瘤活性。因而本发明涉及它们在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明属于生物医药领域。

背景技术

6-巯基嘌呤是临床治疗儿童急性淋巴细胞白血病的常用药物。不过,也用于治疗绒毛膜上皮癌。然而，一些毒副作用限制了6-巯基嘌呤的临床应用。例如6-巯基嘌呤的骨髓抑制作用较严重，半衰期较短，以及剂量较大。虽然在过去的几十年里有大量研究试图克服6-巯基嘌呤的这些缺点，但是没有明显成效。发明人经过数年探索发现用CH₂CO-AA(式中AA为Asp,Met和Ser残基)修饰6-巯基嘌呤的6-SH，可消除6-巯基嘌呤的骨髓抑制作用，延长半衰期以及降低剂量。根据这些发现，发明人提出了本发明。

发明内容

本发明的第一个内容是提供6-(乙酰-AA-巯基)嘌呤,式中AA为Asp,Met和Ser残基。

本发明的第二个内容是提供6-(乙酰-AA-巯基)嘌呤,式中AA为Asp,Met和Ser残基,的制备方法,该方法包括:

1.合成6-乙酰-O-乙基巯基嘌呤；

2.合成6-羧甲基巯基嘌呤；

3.采用二环己基碳二亚胺为缩合剂,1-羟基苯并三唑为催化剂的液相法将6-(羧甲基巯基)嘌呤与AA-OBzl(式中AA为Asp,Met和Ser残基)缩合,制备6-乙酰-Asp(OBzl)-OBzl-巯基嘌呤,6-乙酰-Met-OBzl-巯基嘌呤及6-乙酰-Ser-OBzl-巯基嘌呤；

4.将6-乙酰-Asp(OBzl)-OBzl-巯基嘌呤,6-乙酰-Met-OBzl-巯基嘌呤及6-乙酰-Ser-OBzl-巯基嘌呤脱保护基制备6-乙酰-AA-巯基嘌呤,式中AA为Asp,Met和Ser残基。

本发明的第三个内容是评价6-(乙酰-AA-巯基)嘌呤抗肿瘤的作用。

附图说明

图1 6-(乙酰-AA-巯基)嘌呤的合成路线.i)溴-2-乙酸乙酯,DMF,K₂CO₃,65℃；ii)CH₃OH,2N NaOH水溶液；iii)二环己基碳二亚胺,1-羟基苯并三唑,N-甲基吗啉,二甲基甲酰胺。3a中AA为Asp(OBzl)残基,4a中AA为Asp残基；3b和4b中AA为Met残基；3c和4c中AA为Ser残基。

具体实施方式

为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。

实施例1制备6-(乙酰-O-乙基巯基)嘌呤(1)