[发明专利]一种2-(4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺的制备方法

说明书

本发明涉及有机合成和药物技术领域，具体的说，本发明提供了一种2‑(4‑羟基‑2‑氧代‑1‑吡咯烷基)乙酰胺的制备方法，该方法以4‑氯乙酰乙酸甲酯为起始原料，经羰基还原后与甘氨酰胺缩合、结晶即得到目标产物，且总收率高达90％左右。该方法通过改进2‑(4‑羟基‑2‑氧代‑1‑吡咯烷基)乙酰胺的合成路线，优化反应步骤、缩短了生产周期，降低了生产成本，同时也减少了三废的排放。本方法原料价廉易得，操作简便，且所得产品杂质少，收率高，尤其适合于工业化生产。

技术领域

本发明涉及有机合成和药物技术领域，具体涉及一种2-(4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺的制备方法。

背景技术

奥拉西坦(Oxiracetam)，化学名：2-(4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺；分子式：C₆H₁₀N₂O₃；分子量158.155；CAS号：62613-82-5；英文化学名：2-(4-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetamide。

结构式如下：

奥拉西坦(Oxiracetam)作为吡咯烷酮类衍生物，有兴奋中枢神经的作用，能促进脑代谢，显著提高和促进大脑记忆，对老年性记忆和精神衰退有效，尤其适用于老年痴呆症，还可用于神经官能症、脑外伤、脑炎等脑部疾病的康复期治疗。

奥拉西坦的作用机制在于可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺的合成，提高大脑中ATP/ADP的比值，使大脑中蛋白质和核酸的合成增加。

奥拉西坦与吡拉西坦片、茴拉西坦是目前临床上常用的脑代谢改善药，由意大利史克比切姆公司于1974年研发成功，1987年上市。

现有2-(4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺的主要合成路线为：以4－氯乙酰乙酸乙酯为原料，通过经氧化、环合、还原反应得到最终产品，存在操作复杂、收率较低的特点，制约了奥拉西坦的合成发展。

发明内容

针对上述现有技术问题，本发明提供了一种2-(4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺的制备方法。

本发明采用以下的技术方案：

一种2-(4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺的制备方法，包括如下步骤：

第一步：4-氯-3羟基丁酸甲酯(B)的合成

将4-氯乙酰乙酸甲酯(A)溶于溶剂乙醇中，分次加入硼氢化钾，继续搅拌3～4h。TLC监测反应完全后，滴加冰醋酸调节pH。后减压蒸馏，浓缩物冷却至室温后，向其中加入乙酸乙酯，搅拌后抽滤反应液，滤饼用乙酸乙酯淋洗，合并滤液；滤液用纯化水洗涤，静置分层，收集有机层；水层加入乙酸乙酯萃取，收集有机层，合并所得有机层；减压浓缩至无液体馏出，得浅棕色油状物即化合物B。

具体反应式如下：

第二步：2-(4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺(C)的合成

将4-氯-3羟基丁酸甲酯(B)、甘氨酰胺和缚酸剂加入容器中，加入乙醇，加热回流12h。停止反应，抽滤反应液。再将滤液减压浓缩至干，加入乙醇融合析晶，在室温下搅拌10-12h。抽滤反应液，并用乙醇洗涤滤饼，后干燥，得化合物C。

具体反应式如下：

进一步的，根据权利要求1所述的2-(4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺的制备方法，其特征在于，所述第一步中，4-氯乙酰乙酸甲酯(A)和硼氢化钾的摩尔比为1:1.5，单位毫摩尔4-氯乙酰乙酸甲酯对应1mL乙醇。