[发明专利](R)-2-(α-氘-α-烷基-α-芳香)氮杂芳基化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供一种(R)‑2‑(α‑氘‑α‑烷基‑α‑芳基)氮杂芳基化合物的制备方法，制备时，将2‑(α‑氯‑α‑烷基‑α‑芳基)氮杂芳烃、光敏剂DPZ、手性催化剂CPA、汉斯酯HEH、氘源和碳酸氢钠分散于有机溶剂中，在不高于‑78℃条件下脱气处理后，置于20~30℃下，用3~10W蓝灯照射，反应20~40分钟，反应结束后，分离纯化即得到式Ⅱ所示的(R)‑2‑(α‑氘‑α‑烷基‑α‑芳基)氮杂芳基化合物。本发明所得目标产物的对映体过量在90%左右，氘代率高达99%以上，产率高，而且反应条件温和，无污染。

技术领域

本发明属于手性氘代化合物合成技术领域，具体涉及(R)-2-(α-氘-α-烷基-α-芳基)氮杂芳基化合物及其制备方法和应用。

背景技术

氘代药物是在原有药物基础上将分子中的氢原子换成氘原子。很多药物在机体内代谢清除机制中都涉及到C-H键的断裂，因此在药物的代谢位点引入氘原子，能减缓或阻止C-D键断裂，从而达到改变药物代谢速率或代谢途径的目的。相比于非氘代药物，氘带药物具有减缓药物代谢、改善药代动力学及减少毒性代谢物等作用。因此氘代化合物的合成收到一定的关注，尤其是2017年4月FDA批准全球第一例氘代药物氘代丁苯那嗪（Deutetrabenazine）上市，这更说明氘带化合物的用途前景光明。近两年，已有少量氘代化合物的合成被报道（Science2017, 358, 1182；ACS Catal. 2018, 8, 10210； Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 312）。而合成手性氘代化合物的报道目前仅有一例（Chem. Commun. 2012, 48, 5479），其方法是在碱性条件下发生H-D交换合成不对称目标氘代化合物，然而其对映体过量最高才达50%，远远低于手性化合物的要求。如何高立体选择性的构建氘带化合物亟需解决。而且，氮杂芳基结构单元广泛存在于具有生物活性的分子结构中，实现氘和氮杂芳基结构单元的结合在药物研发和活性分子的改性方面具有巨大的潜在应用价值。

发明内容

本发明的目的之一在于解决现有技术中手性氘代化合物合成存在立体选择性低的问题，提供一种(R)-2-(α-氘-α-烷基-α-芳基)氮杂芳基化合物的制备方法。

本发明的另一个目的在于针对氮杂芳基化合物氘代这一空白领域，提供一种(R)-2-(α-氘-α-烷基-α-芳基)氮杂芳基化合物，并提供该化合物的制备方法和应用。

本发明采用如下技术方案：

(R)-2-(α-氘-α-烷基-α-芳基)氮杂芳基化合物，其为具有如下结构通式（II）的化合物：，式中，氮杂芳基为喹啉基、6-甲氧基喹啉基、异喹啉基和苯并噻唑基，R为异丙基和乙基，Ar为苯基、4-三氟甲基苯基和2-萘基。

所述(R)-2-(α-氘-α-烷基-α-芳基)氮杂芳基化合物的制备方法，将式I所示的2-(α-氯-α-烷基-α-芳基)氮杂芳烃、光敏剂DPZ、手性催化剂CPA、汉斯酯HEH、氘源和碳酸氢钠分散于有机溶剂中，在不高于-78℃条件下脱气处理后，置于20 ~ 30℃下，用3~10W蓝灯照射，反应20 ~ 40分钟，反应结束后，分离纯化即得到式Ⅱ所示的(R)-2-(α-氘-α-烷基-α-芳基)氮杂芳基化合物；其中，碳酸氢钠用于去除反应生成的氯化氢；

该制备方法的合成路线如下：

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进一步地，所述光敏剂DPZ的加入量为2-(α-氯-α-烷基-α-芳基)氮杂芳基化合物摩尔量的0.8 ~ 5 %，优选为1%。