[发明专利]一种曲美他嗪草酸盐及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种曲美他嗪草酸盐，其分子式为C₁₆H₂₄N₂O₇，该曲美他嗪草酸盐通过曲美他嗪与草酸按摩尔比1:1反应得到。该曲美他嗪草酸盐的休止角小于盐酸曲美他嗪，且其表面形貌为片状，相较于盐酸曲美他嗪原料药的棱柱状晶体，改善了药物的流动性和吸湿性；同时该曲美他嗪草酸盐在150MPa时抗张强度达到最大值为3.99MPa，显著高于同压力下盐酸曲美他嗪的抗张强度，改善了药物成片性能。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种曲美他嗪草酸盐及其制备方法和应用。

背景技术

盐酸曲美他嗪通过保障缺血缺氧的心肌细胞内的能量代谢，防止细胞内ATP水平下降，在维持细胞内环境的同时确保离子泵的功能，完善和跨膜纳-钾泵正常转运。动物实验显示，盐酸曲美他嗪有助于维持缺血缺氧的心肌细胞内的能量代谢，还能缩小实心肌梗死的范围，并且不会产生任何的直接血流动力学效果。心绞痛病人的对照试验显示，在人体内可增加冠状动脉血流储备，治疗由延缓运动诱发的心肌缺血，并可限制快速血压波动且不引起心率显著变化，显著减小心绞痛发作频率。盐酸曲美他嗪具有良好的安全性和可靠的疗效，正越来越广泛地应用于临床。

然而，盐酸曲美他嗪原料药的休止角大、密度小、有吸湿性，其流动性和可压性较差。

专利CN1166408C公开了一种含有盐酸曲美他嗪的基质片的制备方法，其通过占片剂总重量25～50％的羟丙基甲基纤维素达到控制药物缓释的目标。该专利使用羟丙基甲基纤维素作为缓释材料，由于羟丙基甲基纤维素的流动性和可压性较差，其制备片剂时，对设备的要求较高，最终颗粒流动性差会导致产品的片重波动范围较大，影响产品质量；同时可压性差，必须在较高的压力下才能生产出合格的片剂，而长期在较大的压力下生产会加大压片机及冲模的损耗，增加生产成本，不利于本品的商业化生产。

专利CN102319225B公开了一种盐酸曲美他嗪缓释片及其制备方法，其通过添加聚氧乙烯作为缓释骨架材料达到控制药物释放的目标。但是聚氧乙烯吸湿性较强，单独使用聚氧乙烯作为缓释骨架材料，由于骨架材料吸湿，同样会引起颗粒流动性变差，造成成品片剂的含量均匀度不合格；另外，聚氧乙烯的吸湿性会使缓释片的稳定性变差，在储存过程中杂质增长迅速，而过多的杂质会造成药物副作用的增加，不利于为患者提供更安全的药物。

因此，本发明中通过将曲美他嗪与草酸制成其盐型，改善了盐酸曲美他嗪的熔点、溶解度、表观形貌等多种理化性质，以及其流动性、吸湿性及成片性。

发明内容

本发明的目的是克服现有盐酸曲美他嗪的流动性、成片性较差以及有吸湿性，其制成片剂影响成品片剂质量的问题。

为此，本发明提供了一种曲美他嗪草酸盐，其分子式为C₁₆H₂₄N₂O₇，该曲美他嗪草酸盐通过曲美他嗪与草酸按摩尔比1:1反应得到。

进一步的，上述曲美他嗪草酸盐的晶体的分子式为C₁₆H₃₁N₂O_11.27，且其晶体的X-射线衍射图谱在2θ＝9.27°、11.46°、13.09°、14.65°、16.35°、19.39°、23.21°、24.91°处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2°。

进一步的，上述曲美他嗪草酸盐的晶体结构中曲美他嗪哌嗪环上的N与草酸中的两个O形成三中心的N-H...O氢键，两个氢键的键长分别为且与氢键相连的草酸分子的两个C-O中C的ΔD_C-O分别和

本发明还提供了上述曲美他嗪草酸盐的制备方法，包括如下步骤：

1)称取盐酸曲美他嗪原料药，加水溶解，并滴加碱性溶液，调节溶液pH值大于10；然后加入有机萃取剂萃取，收集有机溶剂层萃取液于37℃下旋蒸得到油状液体；