[发明专利]用离子交换树脂精制曲克芦丁及曲克芦丁的制备方法

说明书

本发明公开了一用离子交换树脂精制曲克芦丁及曲克芦丁的制备方法，步骤为：曲克芦丁经氯乙醇羟乙基化，浓缩，经过除盐后，反应液通过离子交换树脂精制后蒸空干燥，获得曲克芦丁。本发明工艺简单，产品纯洁，完全割除了乙醇作为溶剂提取产品，及回收乙醇的设备，避免了火灾隐患，提高了生产的安全性也使得产品质量提升至符合欧洲药典要求。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及用离子交换树脂精制曲克芦丁及曲克芦丁的制备方法。

背景技术

曲克芦丁具有降低血管脆性，增加血管通透性，保护内皮细胞，抗水肿和抗炎的作用，能够抑制红细胞和血小板凝集、抗辐射，活化细胞呼吸，影响酶活力的作用，医药上用于预防和治疗脑血栓后遗症和脑动脉硬化等症状。由于芦丁不溶于水，因此在身体内的生物利用度较小，芦丁经氯乙醇羟乙基化后，成为羟乙基芦丁（主要是三羟乙基芦丁），十分容易溶于水，极大的提高了疗效。制备方法多数采用氯乙醇水解工艺，其他有氯乙醇——醇法及环氯乙烷法工艺，氯乙醇——水法工艺收率较高（＞95%）。目前国内存在问题是纯度不够，主要是反应时氢氧化钠和氯乙醇产生大量的氯化钠难以分离干净，并含有未分离的杂质，熔点和吸收系数偏低，造成国内放宽治疗标准的结果。

发明内容

本发明的目的是用离子交换树脂精制曲克芦丁及曲克芦丁的制备方法，改善现有曲克芦丁制备方法，将制备所得的曲克芦丁进行离子交换法试验，选定了特定的离子交换树脂进行交换精制，可得产品质量与欧洲共同体质量标准接近。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：

一种曲克芦丁的制备方法，其特征在于：芦丁经氯乙醇羟乙基化，其试剂配比为：芦丁0.1~0.3mol，氢氧化钠0.6~0.8mol，氯乙醇0.45~0.89mol，水16~17mol；步骤为：投入水和芦丁后水密封，加入氢氧化钠0.5~0.6mol，升温至50~70℃后加入氯乙醇0.4~0.89mol及1~3ml苯，再次升温至70~80℃后补加剩余的氯乙醇及氢氧化钠溶液，反应完成后盐酸调整pH5.1~4.8，加入4~5g亚硫酸钠，冷冻过夜。

所述升温至50~70℃后加入氯乙醇0.4~0.89mol及1~3ml苯，最佳温度为60℃；所述再次升温至70~80℃后补加剩余的氯乙醇及氢氧化钠溶液，最佳温度为71℃。

一种用离子交换树脂精制曲克芦丁的方法，其特征在于：芦丁经氯乙醇羟乙基化，浓缩后，经过除盐后，反应液经阴阳离子交换柱上柱，水流洗，含羟乙基芦丁的流洗液经减压蒸干，研碎，蒸空干燥，获得曲克芦丁。

所述浓缩、除盐，具体步骤为：将冷冻液抽滤，减压蒸发近干，进一步分离盐类，滤液喷雾干燥，称重。

所述制备阴、阳离子柱为将活化的强酸性阳离子交换柱连接活化的弱碱性阴离子交换树脂柱。

将20%~50%的曲克芦丁溶液装入阳离子交换柱下接弱碱性阴离子交换柱后，用蒸馏水流洗，并于柱尾分段接收流洗液，收集含曲克芦丁的流洗液至无曲克芦丁流出为止。

将所述流洗液在70~100℃经旋转蒸发近干，研碎，于真空干燥箱80~90℃干燥至干，得曲克芦丁。

本发明一种曲克芦丁的制备方法，氯乙醇水法工艺经四次正交实验，将收率由原工艺的77%-85%提高至96.6%，吸收系数E₂₅₅ 265.4；反应中不使用氮气和乙醇，投料为二次投料。

本发明一种用离子交换树脂精制曲克芦丁的方法，所得精品吸收系数E_255nm≥305，熔点145-149℃，基本符合欧洲药典要求。