[发明专利]一种抗癌药物CF-102的合成新工艺

说明书

本发明公开了一种抗癌药物CF‑102的合成新工艺，涉及医药生产方法技术领域，为解决目前市面上的CF‑102的合成方法步骤多，操作繁琐、生产成本高特点，而且，缩合以后还需经过多步骤才能得到最终产品，反应路线不经济的问题。步骤1：化合物a为起始原料，与间碘苄胺盐酸盐发生取代反应得到中间体I；步骤2：中间体Ⅰ与化合物c缩合形成核苷键得到中间体Ⅱ；步骤3：中间体II协同发生氨酯交换和乙酰基水解反应得到最终成品。

技术领域

本发明涉及一种抗癌药物CF-102的合成新工艺，涉及医药生产方法技术领域。

背景技术

CF102是一种口服小分子药物，一般称为Cl-IB-MECA(2-氯-N6-(3-碘苄基)-腺苷-5'-N-甲基尿嘧啶)，A3腺苷受体(A3AR)的高度特异性和选择性激动剂。CF102具有强大的抗癌作用，特别是对肝细胞癌，以及抗炎活性在临床前肝炎动物模型中显示。它的作用机制是通过去调节NF-κB和Wnt信号转导途径介导的，导致肿瘤细胞凋亡。CF102的保护作用是通过下调NF-κB信号转导途径和预防细胞凋亡介导的。其安全性已在临床前研究、I期临床研究和人类I/II期临床研究中得到证实，显示出良好的安全性特征。肝细胞癌(HCC)I/II期研究成功达到其主要和次要终点，证明CF102疗效的初步适应证。

Journal of Medicinal Chemistry,1994,vol.37,#21,p.3614-3621中报道了CF-102的合成方法，主导思路是多步反应先合成片段23，其中涉及到羟基的硅烷保护、苯甲酰基保护、氧化、酯氨交换等反应，再和主要片段缩合。这个路线虽然原料价格便宜，但步骤多，操作繁琐、生产成本高特点，而且，缩合以后还需经过多步骤才能得到最终产品，反应路线不经济，因此市场急需研制一种抗癌药物CF-102的合成新工艺来帮助人们解决现有的问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种抗癌药物CF-102的合成新工艺，以解决上述背景技术中提出的目前市面上的CF-102的合成方法步骤多，操作繁琐、生产成本高特点，而且，缩合以后还需经过多步骤才能得到最终产品，反应路线不经济的问题。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种抗癌药物CF-102的合成新工艺，包括以下步骤：

步骤1：在3000ml干燥、干净的三口瓶中加入化合物a：189g(1.0mol)2，6-二氯嘌呤和303g三乙胺(3mol)，加入323.4g间碘苄胺盐酸盐和1200ml乙腈，搅拌升温发生取代反应，至回流反应24h；发生取代反应降温至0-5℃，析晶2h，得到淡黄色固体重，于60℃减压干燥至恒重，固体干重：329.7g，摩尔收率85.5％，得到中间体Ⅰ；

步骤2：在5000ml干燥、干净的三口瓶中加入385.6g(1.0mol)中间体Ⅰ、305.2Gbsa(1.5mol)g和2314ml乙腈，室温搅拌反应3h，加入395.5g化合物c，滴加TMSOTf333.7g(1.5mol)，滴加完毕升温至回流反应5h，TLC监控中间体Ⅰ反应完全。滴加保护碳酸钠调节pH值7.0-8.0，加入1000ml二氯甲烷搅拌30min，分离有机层，水层用二氯甲烷500ml*2萃取，合并有机层，依次加入500ml饱和氯化钠和500ml水洗涤，有机层加入50g无水硫酸钠干燥2h，过滤，35-40℃减压蒸馏至断流，得到淡黄色油状物重661.3g，摩尔收率105.1％，该得到中间体Ⅱ；

步骤3：在5000ml干燥、干净的三口瓶中加入上步所得661.3g(实际按照1mol计算)中间体Ⅱ、500g甲胺醇溶液(5mol)和2500ml甲醇，回流反应5h，TLC监控中间体Ⅱ反应完全，降温至0-5℃搅拌析晶4h，过滤，得到淡黄色固体，于60℃减压干燥至恒重，固体干重：409.6g，两步摩尔总收率75.2％，得到最终成品。

优选的，所述步骤1中化合物a中原子X代表卤原子，如氯、溴或者碘，化合物a中原子X仍可代表羟基，化合物a中原子R1仍可代表羟基，化合物a中原子R1仍可代表氢原子。