[发明专利]一种右美托咪定及其盐酸盐的制备方法

说明书

发明提供了一种右美托咪定及其盐酸盐的制备方法。具体的，本发明使用碳碳加氢还原催化剂和(R,S)‑Duanphos的组合物作为催化剂对双键进行手性催化还原，直接得到了对映体过量百分数达99.9％的右美托咪定，本发明的制备方法合成路线短，产品无需手性拆分，产率高。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种右美托咪定及其盐酸盐的制备方法。

背景技术

右美托咪定盐酸盐是由奥立安(Orion)和赫升瑞(Hospira)联合研发，于1998 年12月17日获得美国食品药品监督管理局批准上市。右美托咪定盐酸盐为有效的α2-肾上腺素受体激动剂，对α2-肾上腺素受体的亲和力比可乐定高8倍，适用于行全身麻醉的手术患者气管插管和机械通气时的镇静。

美托咪定，其化学名为5-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑，右美托咪定为其药效成分，结构如下所示：

文献Synthetic Communications；vol.26；nb.8；(1996)；p.1585-1593、专利EP1918282(2008)报道的右美托咪定盐酸盐的合成方法，二方法类似：

该方法步骤长，需要拆分两遍，拆分收率21％，总收率仅为6.9％。

CN201610627337公开了下述合成路线：

该方法采用将美托咪定形成酒石酸盐的方法进行手性拆分得到右旋美托咪定，包括成盐和拆分步骤，耗时长，收率低，且拆分导致左旋产物的浪费，提高了成本，不利于生产。

因此，需要开发一种合成路线短，无需手性拆分、产率高的右美托咪定制备方法。

发明内容

本发明提供了一种合成路线短，无需手性拆分、产率高的右美托咪定制备方法。

本发明第一方面，提供了一种式I化合物的制备方法，所述方法包括步骤：

(5)在第五溶剂中，在催化剂和氢源存在下，式VIII化合物发生加氢还原反应，得到式I化合物，

其中，所述催化剂包括碳碳加氢还原催化剂和(R,S)-Duanphos。

在另一优选例中，所述碳碳加氢还原催化剂和(R,S)-Duanphos的总重量占所述催化剂总重量的50-100％，较佳地，80-100％，更佳地，90-100％。

在另一优选例中，所述碳碳加氢还原催化剂选自：Rh(COD)₂BF₄、钯炭、氢氧化钠钯炭、铂碳，醋酸钯，或其组合，较佳地，Rh(COD)₂BF₄。

在另一优选例中，所述氢源为氢气、肼、异丙醇，或其组合,较佳地，氢气。

在另一优选例中，所述氢源于式VIII化合物的摩尔比为1:1-20；较佳地， 1:1-10；更佳地，1:1-5。

在另一优选例中，所述第一溶剂选自：N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷，或其组合，较佳的，甲苯。

在另一优选例中，所述氢源为氢气，且所述氢气的压力为15-300Psi，较佳地，50-200Psi，更佳地，80～150Psi。

在另一优选例中，所述加氢还原具有一个或多个下述特征：

所述反应的温度为0～70℃，较佳地，10-50℃，更佳地，20～30℃；