[发明专利]制备α-酰胺基酰胺类物质的Ugi混合溶剂法

说明书

本发明公开了一种制备α‑酰胺基酰胺类物质的Ugi混合溶剂法，包括以下步骤：于惰性气体保护下，先在室温下将异丁醛、间三氟甲基苯胺于混合溶剂中搅拌；然后于冰浴条件下加入冰乙酸均匀搅拌后滴加异氰基乙酸乙酯，滴加完毕后移走冰浴，于室温、惰性气体保护的条件下搅拌反应8～12h；将所得的反应液浓缩，所得的粗品经后处理，得N‑乙酰基‑N‑[3‑(三氟甲基)苯基]缬氨酰基甘氨酸乙酯。该方法采用混合溶剂，能升高反应转化率和收率。

技术领域

本发明涉及一种有机化合物的合成方法，特别涉及一种α-酰胺基酰胺类物质——N-乙酰基-N-[3-(三氟甲基)苯基]缬氨酰基甘氨酸乙酯的Ugi多组分合成法(Ugi混合溶剂合成法)。

背景技术

N-乙酰基-N-[3-(三氟甲基)苯基]缬氨酰基甘氨酸乙酯，结构式如下：

其属于α-酰胺基酰胺类物质，根据记载其被运用在药物、化妆品、生物化学等研究领域，尤其是在作为蛋白酶抑制剂以抗细胞老化方面，其具有显著的研究功效。

α-酰胺基酰胺类物质是一类重要的有机合成骨架，常规的多路线合成法较为复杂，现较多用一些多组分法反应来建立这一类物质的分子库，常见为Ugi反应。

N-乙酰基-N-[3-(三氟甲基)苯基]缬氨酰基甘氨酸乙酯合成中，根据机理，首先要将间三氟甲基苯胺和异丁醛反应生成亚胺，再通过羧酸将其质子化，最后用异腈合并形成氮杂炔正离子后，结合羧酸根重排，得到目标分子。

在已有的记载中，讲述了其功效的同时，常采用Ugi单溶剂合成法来对其进行制备，其使用单溶剂甲醇进行，具体为(EP1275372A1)：

在搅拌下将0.63ml异丁醛和1ml间三氟甲基苯胺(1.15摩尔当量)在15ml甲醇中混合，使混合物在20℃反应15分钟，然后加入0.46ml乙酸(1.15摩尔当量)，并在20℃下反应10分钟。然后加入0.8ml 95％的异氰基乙酸酯(1摩尔当量)并使反应在20℃下进行48小时。处理时，将反应介质在旋转蒸发仪中浓缩，并将残余物在硅胶柱上纯化，洗脱剂为庚烷/乙酸乙酯＝3：7(v/v)；Rf＝0.5；收率有91％。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供一种制备α-酰胺基酰胺类物质的Ugi混合溶剂法，即，提供一种N-乙酰基-N-[3-(三氟甲基)苯基]缬氨酰基甘氨酸乙酯的Ugi混合溶剂合成法，该方法采用混合溶剂，从而升高反应转化率和收率。

为了解决上述技术问题，本发明提供一种制备α-酰胺基酰胺类物质的Ugi混合溶剂法，包括以下步骤：

1)、于惰性气体(例如氮气)保护下，先在室温下将异丁醛、间三氟甲基苯胺于混合溶剂中搅拌(1±0.2)h，然后于冰浴(0～5℃)条件下加入冰乙酸均匀搅拌(搅拌时间约为5min)后滴加(缓慢滴加)异氰基乙酸乙酯(或，异氰基乙酸乙酯的混合液)，滴加过程中控制体系的温度≤5℃，滴加完毕后移走冰浴，于室温、惰性气体保护的条件下搅拌反应8～12h；

异丁醛：间三氟甲基苯：冰乙酸：异氰基乙酸乙酯＝1:(1±0.02):(1±0.02):(1±0.02)的摩尔比；

注：移走冰浴，自然升温至室温；可通过HPLC进行反应监测；上述整个反应过程均需要用惰性气体(例如氮气)进行保护；

2)、将步骤1)所得的反应液浓缩(旋蒸浓缩，从而移走混合溶剂)，所得的粗品(深棕色油状)经后处理(主要指柱层析)，得N-乙酰基-N-[3-(三氟甲基)苯基]缬氨酰基甘氨酸乙酯。

作为本发明的制备α-酰胺基酰胺类物质的Ugi混合溶剂法的改进：

混合溶剂由极性质子溶剂：极性非质子溶剂＝5:1～3:1的体积比(v/v)混合而成。