[发明专利]索利那新中间体的不对称合成方法

说明书

本发明公开了一种索利那新中间体的制备方法，其以1‑苯基‑3,4‑二氢异喹啉为原料，手性双膦配体金属络合物为催化剂，有机酸或无机酸为添加剂，进行不对称氢化反应制得索利那新中间体，所述手性双膦配体金属络合物为手性双膦配体和金属前体原位络合生成的催化剂溶液。本发明制备方法简单、高效、实用，使用的催化剂效率高，适宜于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种索利那新中间体的制备方法，属于医药领域。

背景技术

膀胱过度活动症（OAB）是排尿功能障碍常见的临床表现，特点有尿急、尿失禁、尿频和夜尿等，OAB大大降低了患者的生活质量。琥珀酸索利那新(Solifenacin succinate，商品名：卫喜康)，是新一代胆碱能受体(M3)阻滞剂，由日本Astellas公司研制，与同类药物相比，选择性更高，疗效更好，其结构式为：

(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉I是制备琥珀酸索利那新的重要中间体，其制备方法主要包括以下两种：

1、先制备外消旋体1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉，再拆分得到光学纯I，这是目前药物合成工艺采用的办法，但拆分的步骤较繁琐，且还要对R异构体进行消旋化再次拆分。

2、手性催化剂催化潜手性亚胺II的不对称氢化反应得到I，其中以张绪穆组（Chang, M.; Li, Wei.; Zhang, X. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 10679）报道的Ir-(S,S)-(f)-binaphane催化II的不对称氢化反应结果最佳，但对映选择性控制仍不尽理想，ee值为95％。

分析现有索利那新的制备方法可知，手性中间体I是关键，目前合成工艺采用拆分方法，步骤繁琐且还要对另一异构体进行消旋化，因此发展不对称还原方法具有较大的经济环保效益。目前针对潜手性亚胺II的不对称氢化反应效果较好的催化剂很少，且选择性都有一定的提升空间，发展新型、高效、实用的催化体系具有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种索利那新中间体的制备方法，以克服现有技术的主要不足。

本发明实现过程如下：

一种索利那新中间体的制备方法：以1-苯基-3,4-二氢异喹啉（II）为原料，手性双膦配体金属络合物为催化剂，有机酸或无机酸为添加剂，进行不对称氢化反应制得索利那新中间体（I），

所述手性双膦配体金属络合物为手性双膦配体（III）和金属前体原位络合生成的催化剂溶液，金属前体和手性双膦配体（III）的摩尔比为1：1～3，

式中：R¹为C₁～C₆的烷基或环烷基；

R²为C₁～C₆的烷基或环烷基，或苯基，或苄基，或C₈～C₂₀的烷基取代的苄基；