[发明专利]噻吩衍生物用于治疗免疫球蛋白E（IgE）介导的疾病的应用

说明书

公开了N‑(5‑(1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑(甲砜基)乙基)‑4，6‑二氧‑5，6‑二氢‑4H‑噻吩[3，4‑c]吡咯‑1‑基)乙酰胺、其立体异构体或其药物可接受的盐在治疗免疫球蛋白E(IgE)介导的疾病的方法的应用。

领域

本公开大体上涉及有机化学与药物化学领域。

背景

免疫球蛋白E(IgE)是一种分泌型免疫球蛋白，由两条轻链和两条 重链组成。它是由鼻咽、扁桃体、支气管、胃粘膜等处固有层的浆细 胞产生，是引起I型变态反应的主要抗体。尽管这种抗体在人类血清 中含量最少，但其在过敏性疾病中扮演着重要的角色，可以在不同的 组织和器官中引起炎症免疫反应。IgE相关的疾病临床表现从轻微症 状到危及生命的事件等，可明显影响患者身体和心理健康，导致生活 质量下降，受到越来越多的重视。

湿疹是一种慢性复发性、炎症性皮肤疾病，好发于婴儿和儿童， 也可发生于成人。其发病机制复杂，主要与遗传背景、环境刺激、表 皮屏障缺陷、免疫失调等因素有关。表皮屏障的破坏刺激炎症反应， 急性期B细胞产生IgE，导致肥大细胞、嗜碱性粒细胞脱颗粒。急性 期表皮增厚，神经纤维增生，趋化因子表达增加。该病常伴有剧烈瘙 痒、反复发作，时轻时重，病程迁延难愈的特点，是临床上一种慢性、 复发性、炎症性皮肤病，可持续数月、数年甚至数十年，最显著的症 状是瘙痒剧烈，可明显影响患者的学习、工作和生活，严重者还可影 响睡眠。该类过敏性皮肤类疾病对患者及其家人生活质量的影响以及 对社会造成的经济负担的逐渐增加，迫切要求对于疾病致病因素、发 病机制的探讨以及在社会层面建立合适的应对措施，缓解或消除临床 症状，消除诱发和/或加重因素，减少和预防复发，提高患者的生活质 量，消退或改善症状，使患者可享受正常生活。

特应性皮炎患者中有80％以上血清总IgE显著高于正常人(张金桃 等，广东医学，2007，28(10)，1688-1690)，特应性皮炎患者血清总IgE 浓度与病情严重程度呈正相关，提示血清IgE是特应性皮炎病情活动 性的指标。在特应性皮炎发病机制中，IgE起着很重要的作用，外界 抗原与IgE结合后通过两种途径促使血嗜酸性粒细胞增多：①与肥大 细胞上的IgE受体结合，刺激肥大细胞释放嗜酸性粒细胞趋化因子。 ②被表皮内的朗格汉斯细胞吞噬处理，将抗原呈递给T细胞，使之活 化进而产生多种细胞因子包括嗜酸性粒细胞趋化因子，大量嗜酸性粒 细胞脱颗粒所释放的碱性蛋白造成组织损伤。

哮喘又名支气管哮喘，是以气管痉挛为主要病理特点的慢性气管 疾病，是由多种细胞及细胞组分参与的慢性气道炎症，气道炎症几乎 是所有类型哮喘的共同特征，也是临床症状和气道高反应性的基础。 IgE在哮喘的炎症反应中发挥着非常重要的作用(赵鑫玉等，临床肺科 杂志，2018，23(7)，1325-1328页)。当过敏原首次进入机体时，通过 树突状细胞的递呈引发一系列炎症级联反应，B细胞产生大量IgE， IgE与肥大细胞和嗜碱粒细胞表面的IgE高亲和力受体(FcεRI)结合形 成FcεRI-IgE复合物；过敏原再次进入机体时，可迅速与该复合物结 合，致使组胺、白三烯、前列腺素等炎性介质大量释放，引起黏液分 泌、气道平滑肌收缩、血管通透性增高；炎症细胞在上述炎性介质的 作用下又可级联扩大IgE的生成，发生迟发相变态反应，加速哮喘进 展。而另有研究指出，特异性的IgE分子还可与树突状细胞结合，使 其抗原递呈作用加强，上调肥大细胞、嗜碱粒细胞表面的FcεRI受体 表达；有研究结果显示，IgE可通过增加细胞外基质(ECM)导致气道重 塑，还参与病毒诱导的哮喘急性发作过程。

哮喘-COPD重叠综合征(ACOS)是一种同时包括哮喘和COPD在 内的阻塞性气道疾病(何忠等，国际呼吸杂志，2017，37(16)，1207-1210 页)，通常存在以下3种常见的病理生理改变，即：气道炎症，气道阻 塞(AO)，以及气道高反应性(AHR)。西班牙专家共识认为COPD患者 若出现支气管舒张试验强阳性、痰液中检出嗜酸粒细胞、总IgE含量 增高、40岁以前患有哮喘以及个人过敏史即可考虑诊断ACOS。