[发明专利]治疗类风湿性关节炎的小分子可逆性BTK抑制剂

说明书

本发明涉及治疗类风湿性关节炎的小分子可逆性BTK抑制剂，具体地，本发明提出了化合物，其为式I所示化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药。发明人发现，式I所示多取代喹啉类化合物或其衍生物可作为BTK抑制剂，用于治疗类风湿性关节炎时，具有较好的活性。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体地，本发明涉及治疗类风湿性关节炎的小分子可逆性BTK抑制剂，更具体地，本发明涉及化合物、药物组合物以及化合物或药物组合物在制备药物中的用途。

背景技术

类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种病因未明的器官非特异性自身免疫病，其特征是手、足小关节的多关节、对称性、侵袭性关节炎症，还经常伴有关节外器官受累，若得不到及时有效的控制和治疗，可以导致关节畸形及功能丧失，严重影响患者的正常生活与工作。据统计，RA在中国的发病率为0.28％，且多发于中年女性。RA的治疗方案主要包括非甾体类抗炎药、慢作用抗风湿病药及作用于炎症进展中关键细胞因子的生物制剂及小分子等。迄今为止，所有的药物治疗只是停留在减轻炎症症状，并没有真正实现治愈RA的效果，所以新靶点、新结构的RA药物开发具有重要的意义。

随着激酶在免疫激活和炎症信号通路中的关键作用机制不断被深入认识，选择性激酶抑制剂已成为靶向治RA的新策略。布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase，BTK)是细胞内非受体酪氨酸激酶Tec家族中的一员，除广泛表达于B细胞之外，BTK在肥大细胞、单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞等也有分布。B细胞是一种重要的免疫细胞，影响着诸多免疫疾病的发展进程。由于B细胞持续活化所产生的免疫激活是RA的发病机制之一，因此抑制B细胞功能可有效治疗RA。表达在B细胞的BTK可以调节B细胞抗原识别受体(B cell antigen receptor，BCR)介导的信号传导过程，影响B细胞的活化、增殖与分化。同时，表达在其它骨髓细胞上的BTK可通过调节FcγRIII信号通路，减少TNF-α、IL-1β和IL-6等促炎因子的生成，有效降低炎症关节处细胞因子的水平，改善病情。因此，BTK抑制剂可通过多方面作用共同实现治疗RA的目的，可以作为治疗RA的一个强有效的靶点。

发明内容

本申请是基于发明人对以下事实和问题的发现和认识作出的：

本发明的目的是提供一种具有新颖化学结构的式(I)所示多取代喹啉衍生物，所述多取代喹啉衍生物是以BTK为靶点，可作为类风湿性关节炎治疗的非共价可逆小分子抑制剂。发明人发现，式(I)所示多取代喹啉类化合物或其衍生物可作为BTK抑制剂，用于治疗类风湿性关节炎时，具有较好的活性。

为此，在本发明的第一方面，本发明提出了一种化合物，其为式I所示化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：

其中：

Cy为5-14元含氮杂环或杂芳环，其中，Cy任选地被一个或多个R⁵所取代；

各R¹分别独立地为H、D、F、Cl、Br、I、OH、NO₂、CN、N₃、-NR⁶R⁷、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基或C_1-6羟基烷基；