[发明专利]一种低氧激活前药联合光治疗靶向纳米粒

说明书

本发明涉及一种低氧激活前药联合光治疗靶向纳米粒，具体涉及一种联合化疗、光动力和光热疗法的具有酸敏感性和靶向作用的载光敏剂和低氧激活前药的碳酸钙‑聚多巴胺纳米粒，属于生物医药技术领域。本发明通过将低氧激活前药载于碳酸钙内核，在其表面包裹聚多巴胺，装载光敏剂，并修饰含聚乙二醇长链的两亲性分子和肿瘤靶向多肽头基，制备得到具有长循环性、酸敏感性和主动靶向性的多功能纳米粒，实现肿瘤光动力治疗、光热治疗和化疗的联用，提高肿瘤的治疗效率。

技术领域

本发明涉及一种低氧激活前药联合光治疗靶向纳米粒，具体涉及一种联合化疗、光动力和光热疗法的具有酸敏感性和靶向作用的载光敏剂和低氧激活前药的碳酸钙-聚多巴胺纳米粒，属于生物医药技术领域。

背景技术

恶性肿瘤作为全球范围内引起死亡的重要因素之一，已经成为影响人类健康的第二大疾病。在诸多抗肿瘤治疗手段中，光动力疗法以其毒性小、几乎无耐药性、选择性破坏和时间可控性等优势而备受关注，成为世界肿瘤治疗领域的研究热点之一，并已应用于多种恶性肿瘤的临床治疗。将纳米技术与光动力疗法结合，开发出包载光敏剂的纳米药物传递系统，可有效提高光敏剂的稳定性，延长其体内血液循环半衰期，增加其在肿瘤组织的蓄积，从而提高光动力疗法的肿瘤治疗效果。

尽管如此，随着氧气的消耗和近红外光敏剂的光漂白损耗，光动力疗法抗肿瘤作用逐渐减弱。近年来，采用多种疗法联合治疗恶性肿瘤已成为肿瘤治疗的主流策略，其抗肿瘤疗效较单一疗法显著提高。光热疗法作为一种与光动力疗法类似的新型抗肿瘤技术，常与光动力疗法联合发挥协同治疗作用。光热疗法杀伤肿瘤组织的两个基本要素是光热转换剂和激发光源。波长700～1000nm的近红外光能穿透皮下1cm厚的组织而对正常组织无影响，因而常用来作为光热疗法的激发光源。光热转换剂可分为无机光热材料类和有机光热材料类，其中有机光热材料因具有更高的生物安全性而备受关注。聚多巴胺是一种新型的共轭高分子类有机光热转换剂，其光热转换效率超过金纳米棒达到40％；且作为天然黑色素的主要成分，聚多巴胺具有良好的生物相容性和生物可降解性，显示出极大的研究和发展潜力。聚多巴胺纳米粒可通过多巴胺在碱性环境下氧化自聚合得到，反应条件简单易控制。此外，聚多巴胺纳米粒表面存在羟基、氨基和大π键，可同时作为多功能载药平台，用来递送一些小分子药物和修饰其它功能基团，从而实现光热疗法与其它疗法的联合作用。

绝大多数实体瘤存在缺氧微环境，且光动力疗法治疗会进一步消耗肿瘤组织中的氧分子生成活性氧簇，如单线态氧、超氧阴离子自由基、羟基自由基等，导致肿瘤组织缺氧状况加剧，限制光动力疗法的抗肿瘤作用。为了克服这一缺点，人们尝试了许多方法，如共同输送氧分子或开发低氧依赖甚至不依赖氧的光敏剂等。然而由于肿瘤的异质性和复杂的病理生理环境，这些方法在制剂学和临床转化上存在一定困难。作为一种简便且可操作性强的策略，将抗肿瘤低氧激活前药与光动力疗法联用，可显著增强整体抗肿瘤效果。低氧激活前药本身无毒性作用，但其会被肿瘤低氧细胞中的还原酶触发，生成自由基代谢产物，破坏周围生物大分子的结构，从而选择性杀伤低氧肿瘤细胞。目前国内外对低氧激活前药治疗恶性肿瘤的实验研究已取得可喜进展，但在研究中人们发现大多低氧激活前药在肿瘤组织中的渗透性较差，代谢速度快以至于难以到达肿瘤深处。对此，通过构建靶向纳米药物传递系统包载低氧激活前药，可有效增加其在肿瘤部位的蓄积，提高其体内稳定性，并实现化疗与肿瘤光动力疗法、光热疗法的结合，发挥协同抗肿瘤作用。

发明内容

针对现有技术的缺陷，本发明将低氧激活化疗药和光敏剂载于具有酸敏感性和光热效应的碳酸钙-聚多巴胺纳米粒，并修饰含聚乙二醇长链的两亲性分子和肿瘤靶向多肽头基，制备得到联合光疗和化疗的多功能纳米粒，来提高肿瘤治疗效率。

本发明的目的是制备新型的联合光动力疗法、光热疗法和化疗的具有酸敏感性和靶向作用的载光敏剂和低氧激活前药的碳酸钙-聚多巴胺纳米粒，通过以下技术方案实现：

一种低氧激活前药联合光治疗靶向纳米粒，其特征在于，所述的靶向纳米粒为表面修饰两亲性分子和靶向头基的聚多巴胺包裹碳酸钙双载药纳米粒，是通过以下方法制备而成，具体包括如下步骤：