[发明专利]一种达托霉素的盐或含盐的组合物及其制备方法

说明书

本发明提供了一种达托霉素的盐或包含该盐的组合物及其制备方法。本发明涉及医药领域，具体涉及达托霉素金属盐及包含该盐的固体或粉末制剂及其制备方法，采用喷雾干燥的方法制备的达托霉素的盐或其盐的组合物相比于非盐形式其具有改善的化学稳定性，进而能够提高其抗菌疗效。

技术领域

本发明涉及医药领域，提供一种达托霉素金属盐或包含该盐的组合物及其制备方法。

背景技术

达托霉素用于治疗复杂性皮肤和皮肤结构感染以及菌血症的环状脂肽抗生素。注射用达托霉素可静脉内给药，主要以固体干粉末的形式保存，在使用时将其溶解重建。

为了提高固体干粉形式的达托霉素的储存稳定性，在干粉制备过程中需要加入保护剂，专利WO2011063419公开了以甘氨酸、蔗糖、海藻糖或甘露醇作为保护剂制备固体形式的达托霉素制剂，提高了达托霉素固体制剂的稳定性。

达托霉素自身具有多个游离羧基，可以与碱性物质形成盐。US20110124551公开了钙源可以稳定液体达托霉素从而减缓其降解速率，且说明液体达托霉素可长期保存，而不需要制备成冻干的形式。CN101240013A公开了以钙作为稳定剂的达托霉素溶液。WO02059145公开了达托霉素钙盐晶体及其制备方法。但是现有技术中没有公开无定型的达托霉素钙盐，也没有公开如何制备这种无定型的达托霉素盐，更没有披露其稳定性的数据。

发明内容

本发明惊奇的发现，当通过喷雾干燥的方法使达托霉素与金属离子特别是钙离子形成盐后其稳定性大大提高，在其以固体粉末形式储存时能够保持很好的稳定性，且优于存在保护剂特别是蔗糖保护剂的冻干形式的制剂；本发明的达托霉素盐是非晶体状或非结晶性质的，不具有晶体结构，是无定型形式的达托霉素盐。

本发明提供一种达托霉素的盐或包含该盐的组合物，所述的达托霉素与金属离子形成盐，本发明的达托霉素盐是非晶体状、非结晶性的。

本发明的一个实施方案中，所述的达托霉素盐选自钙盐、镁盐、锌盐和锰盐中的任意一种或多种。

本发明的另一个实施方案中，所述的达托霉素盐是钙盐。

本发明的一些实施方案中，所述的组合物可选的包含赋形剂，选自但不限于乳糖、蔗糖、棉籽糖、葡聚糖、甘露糖醇、肌醇、半乳糖、核糖、木糖、甘露糖、纤维素二糖、麦芽糖、海藻糖、甘氨酸。

本发明还提供一种制备达托霉素的盐或包含该盐的组合物的方法，通过喷雾干燥包含如下组分的溶液制备：所述溶液包含达托霉素、金属离子和溶剂。本发明的溶剂为包含一种或多种溶剂的体系，可选的但非限制性的溶剂为醇和/或水。

本发明的一个实施方案中，通过喷雾干燥的方法使达托霉素与多价金属离子形成盐。

本发明的另一个实施方案中，所述的金属离子选自二价金属离子或三价金属离子。

本发明的又一个实施方案中，所述的金属离子选自锌离子、镁离子、锰离子和钙离子的任意一种或多种。

本发明的再一个实施方案中，所述的金属离子是钙离子。

本发明一个实施方案中，所述的溶剂中包含水。

本发明的另一个实施方案中，所述的溶剂中还包含醇。

本发明又一个实施方案中，所述的溶剂中的醇选自但不限于甲醇、乙醇、正丁醇、异丙醇和叔丁醇。

本发明的再一个实施方案中，所述的醇是叔丁醇。

本发明的又一个实施方案中，叔丁醇与水的体积比是1至5。

本发明的再一个实施方案中，叔丁醇与水的体积比是3。

本发明的另一个实施方案中，叔丁醇与水的体积比是2。