[发明专利]鹅去氧胆酸衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及鹅去氧胆酸衍生物的制备方法。具体地，本发明公开了式(Ⅵ)所示化合物3α‑羟基‑亚乙基‑7‑酮‑5β‑胆‑24‑烷酰胺经一锅法还原制备得到式(Ⅴ)所示化合物3α,7α‑二羟基‑6α‑乙基‑5β‑胆烷酸，再经成盐结晶得到高纯度奥贝胆酸钠盐、钾盐、镁盐和钙盐的方法。

技术领域

本发明属于医药领域。具体地，本发明涉及新型的鹅去氧胆酸盐的制备和纯化方法。

背景技术

法尼醇X受体(Farnesoid X Receptor，FXR)是核受体(Nuclear Receptor)家族的一员，它主要表达在肝脏、小肠等肠道系统之中，参与胆汁酸代谢与胆固醇代谢等环节。胆汁酸具有多种生理功能，在脂肪的吸收、转运、分配及胆固醇的动态平衡等过程中发挥重要作用。法尼醇X受体作为鹅去氧胆酸等胆汁酸的受体，通过调控参与胆汁酸代谢的基因表达来维持胆汁酸在体内的平衡。另外，法尼醇X受体在体内葡萄糖的动态平衡和胰岛素抵抗等方面也发挥着重要功能。因此，法尼醇X受体激动剂有望开发成治疗非酒精性脂肪肝炎、非酒精性脂肪肝病、胆结石、原发性胆汁性肝硬化、肝硬化、肝纤维化、糖尿病、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、肥胖、高甘油三酯血症等的药物。其中，化合物奥贝胆酸(Obeticholicacid)是选择性的法尼醇X受体激动剂，化学名为3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆-24-酸(3α,7α-dihydroxy-6α-ethyl-5β-cholan-24-oic acid)，具有治疗原发性胆汁性肝硬化(PBC)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)以及非酒精性脂肪肝相关疾病中的用途。目前奥贝胆酸用于原发性胆汁性肝硬化的适应症已被批准上市，在NASH领域处于III期临床研究中。

专利WO02072598中公开了以3α-二羟基-7-酮基-5β-胆-24-酸为起始原料，经6位烷基化等步骤合成鹅去氧胆酸衍生物的方法，但是该专利中的合成方法存在很多不足，如所有中间体和产品需要色谱柱纯化、反应总收率极低(只有3.5％)、反应步骤使用了致癌试剂等。

另外，专利WO2006122977公开了以3α-二羟基-7-酮基-5β-胆-24-酸为起始原料，经Aldol缩合等步骤合成得到奥贝胆酸的方法，但是，该合成方法中存在中间体不易分离、反应步骤长、构型转化步骤收率低，以及终产品杂质不易除去等缺点。

因此，本领域仍需要开发合成鹅去氧胆酸盐的更佳方法。

发明内容

在本发明的第一方面中，提供了一种式(A)所示化合物的合成方法：

其中，n为1或2，M为NH₄⁺、碱金属离子、碱土金属离子或过渡金属离子；

所述的方法包括下述步骤：

(a)在惰性溶剂中，式(Ⅵ)化合物通过“一锅法”进行催化氢化，并用金属氢化物还原剂还原

得到式(Ⅴ)化合物；

(b)用式(Ⅴ)化合物在溶剂中成盐结晶，得到式(A)化合物；

其中R¹和R²分别选自氢、羟基、甲基、乙基、甲氧基，或R¹和R²与其相连的N原子共同构成取代或未取代的5-7元杂环，其中，所述的杂环中包括1-3个选自下组的杂原子：N、O或S。在另一优选例中，所述的R¹和R²共同形成选自下组的结构：-CH₂CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂OCH₂CH₂-。