[发明专利]鹅去氧胆酸衍生物的制备方法

权利要求书

1.一种制备具有通式(A)所示化合物的方法：

其中，n为1或2，M为NH₄⁺、碱金属离子、碱土金属离子或过渡金属离子；

所述的方法包括下述步骤：

(a)在惰性溶剂中，式(Ⅵ)化合物通过“一锅法”进行催化氢化，并用金属氢化物还原剂还原

得到式(Ⅴ)化合物；

(b)用式(Ⅴ)化合物在溶剂中成盐结晶，得到式(A)化合物；

其中R¹和R²分别选自氢、羟基、甲基、乙基、甲氧基，或R¹和R²与其相连的N原子共同构成取代或未取代的5-7元杂环，其中，所述的杂环中包括1-3个选自下组的杂原子：N、O或S。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，式(A)所示的化合物选自：

3.如权利要求1中所述的方法，其特征在于，所述的步骤(a)中，所述的惰性溶剂选自下组：C1-C4的醇、水，或其组合。

4.如权利要求1中所述的方法，其特征在于，所述的步骤(a)中，所述的醇选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇，或其组合。

5.如权利要求1中所述的方法，其特征在于，所述的步骤(a)中，所述的惰性溶剂选自下组：无水甲醇，或甲醇：水(v/v)＝1：100～100：1的混合溶剂，优选为甲醇：水(v/v)＝0.5：1～5：1。

6.如权利要求1中所述的方法，其特征在于，所述的方法还包括：通过以下方法制备式(Ⅵ)化合物：

a)用式(Ⅶ)化合物与或其盐酸盐进行缩合，得到式(Ⅵ)化合物；

或

b)在路易酸存在下，式(Ⅷ)化合物与乙醛进行Aldol缩合，得到式(Ⅵ)化合物；

其中，各基团的定义如权利要求1中所述。

7.如权利要求6中所述的方法，其特征在于，所述的步骤a)中的缩合剂选自下组：N,N'-羰基二咪唑(CDI)、EDCl、DIC、DCC、HATU、HBTU、TBTU和PyBOP；优选HATU、HBTU和PyBOP；特别优选PyBOP。

8.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述方法还包括步骤：通过以下方法制备所述的式(Ⅷ)化合物：

c)用式(Ⅸ)化合物和化合物或其盐酸盐进行缩合反应

得到式(Ⅹ)化合物；

d)在碱存在下，用式(Ⅹ)化合物和三甲基氯硅烷反应，得到式(Ⅷ)化合物；

其中，各基团的定义如权利要求1中所述。

9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的成盐结晶包括：

(b1)将步骤(a)得到的3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆-24-酸和纯水混合，加入氢氧化钠水溶液，搅拌至基本溶清，得到澄清溶液；

(b2)向所述的澄清溶液中缓缓滴加含Mg²⁺或Ca²⁺的水溶液，继续搅拌直至产生沉淀；

(b3)对所述的沉淀进行过滤，洗涤，真空干燥，得到式(A)化合物。

10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的成盐结晶包括：

(b4)将步骤(a)得到的3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆-24-酸溶于甲醇中，缓慢滴入氢氧化钠甲醇溶液，搅拌至基本溶清，得到澄清溶液；

(b5)对所述的澄清溶液进行浓缩至干，然后加入丙酮浓缩带干，得到固体残留物；

(b6)向所述的残留物中加入丙酮打浆，过滤并真空干燥，得到式(A)化合物。