[发明专利]一种伊洛前列素关键中间体及其制备方法

说明书

本发明属于药物合成领域，涉及一种伊洛前列素关键中间体及其制备方法，具体而言，以科立内酯二醇式Ⅲ为起始原料，先保护羟基，再与磷酸酯缩合、Collins氧化、Wittig‑Horner反应生成中间体式Ⅶ，经双键还原、选择性脱保护生成中间体式Ⅸ，Dess‑Martin氧化生成醛式Ⅹ，与叶立德侧链式Ⅺ缩合得式Ⅻ，再将羰基选择性保护得关键中间体式Ⅱ‑1，相对于其它路线大大减少反应步骤，起始原料便宜易得、工艺简便易控、总收率高、易于工业化生产等优点。

技术领域

本发明属于药物合成领域，涉及一种伊洛前列素关键中间体及其制备方法。

背景技术

伊洛前列素(Iloprost)，由拜耳公司研究开发，商品名为Ventavis(万他维)，于2004年 12月29日获美国FDA批准，用于治疗肺动脉高压症(PAH)，2006年经国家食药监局批准 在国内上市，是目前获批用于治疗肺动脉高压的四种进口靶向药物之一。伊洛前列素化学名 为5-{(E)-(1S,5S,6R,7R)-7-羟基-6-[(E)-(3S,4RS)-3-羟基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基]-双环[3.3.0]辛-3- 亚基}-戊酸，分子式为C₂₂H₃₂O₄，结构式如下：

目前，式I化合物的合成大多会经过同一个关键中间体式II-1化合物，再经手性还原、 脱保护、上TBS保护、上戊酸侧链，最后脱TBS保护制得式I化合物，关键中间体式II-1化合物结构如下所示：

例如，美国专利文献US2009325976公开了以3-羰基戊二酸二甲酯和乙二醛为起始原料 经12步反应制得，由于在双环上构建6、7位手性碳时无选择性，得到的是混旋体，后通过 拆分得到单一构型，使收率偏低，12步反应总收率仅约0.5％。

因此，对伊洛前列素的合成进行工艺研究，优化关键中间体式II化合物的合成路线和工 艺操作，减少步骤、提高收率，对高纯度伊洛前列素的工业化生产具有十分重要的意义。

发明内容

为了解决现有技术中的问题一方面，本发明提供了一种伊洛前列素关键中间体式Ⅱ的制 备方法，该方法包括将式Ⅻ化合物在新戊二醇和催化剂的存在下于溶剂中反应，

其中R为羟基保护基；优选的，R为三甲基硅醚、三乙基硅醚、叔丁基二甲基硅醚、叔丁基二苯基硅醚、三异丙基硅醚、苄醚、取代苄醚、取代甲基醚、四氢吡喃醚、烯丙基醚中 的一种；进一步优选的，R为叔丁基二甲基硅基。

优选的，上述的步骤中所用的催化剂为对甲苯磺酸，对甲苯磺酸吡啶中的一种。

优选的，上述的步骤中所用的溶剂为苯，甲苯等多种取代甲苯，2-甲基四氢呋喃，1,4- 二氧六环中的一种或多种，进一步优选为甲苯。

优选的，上述的步骤中的反应温度为70-120℃，进一步优选为110℃。

优选的，上述步骤中式Ⅻ化合物的合成包括如下步骤：

a、将式Ⅷ化合物在酸性催化剂存在下，选择性脱除保护基，得式Ⅸ化合物，其特征在于， 酸性催化剂优选对甲苯磺酸吡啶盐(PPTS)

b、将式Ⅸ化合物在溶剂中与Dess-Martin试剂发生Dess-Martin氧化反应，得式Ⅹ化合物

c、将式Ⅹ化合物与式Ⅺ化合物在碱性条件下发生Wittig-Horner反应，得式Ⅻ化合物，其 特征在于，碱性试剂选自钠氢、正丁基锂，叔丁醇钾、KHMDS、NaHMDS中的一种，优选钠氢

其中R的定义如前所述。