[发明专利]一种吡喃酮化合物的制备方法

说明书

本发明提供了一种吡喃酮化合物的制备方法，属于医药化工领域；本发明所述方法通过将吡喃酮化合物，先与缩醛、再与浓硫酸和亚氯酸钠分别反应，萃取得到高纯度的该化合物。该方法生产得到的产物纯度高，收率高，成本低，操作简单，工艺稳定的特点。

技术领域

本发明涉及医药化工领域，具体地，涉及吡喃酮化合物的制备方法。

背景技术

Xofluza(BaloxavirMarvoxil，曾用名S-033188)是一款创新的Cap依赖型核酸内切酶抑制剂，也是世上少数可以抑制流感病毒增殖的新药，由日本盐野义制药株式会社开发，得到了加速批准，在日本上市。Xofluza能针对流感病毒复制的关键环节，抑制它从宿主细胞中获得宿主mRNA 5‘端的CAP结构，从而抑制流感病毒自身mRNA的转录。由于宿主细胞内不存在有类似机制的蛋白酶，这一药物理论上不会对宿主细胞产生影响。2015年，Baloxavirmarvoxil被日本认定为预防甲、乙流感的先驱(Sakigake)药物。

BaloxavirMarvoxil最早见诸于PCT专利WO2016175224中，结构式如下：

其中中间体化合物A：

是合成其中片段B的重要起始物料

专利申请CN 106986823 A报道了片段B的合成路线，如下：

存在如下缺陷：

1.第二步反应需要用到价格昂贵的LiHMDS，存在安全隐患，并且需要-60℃反应，不适合工业放大生产；

2.第四步的氧化反应有副产物苯甲醛以及苯甲酸生产，后处理繁琐；

3.合成步骤较长，大部分步骤是多步连投，专利报道总收率为39％，收率较低。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出了一种吡喃酮化合物的制备方法，该方法产物纯度高，收率高，成本低，操作简单，条件温和。

根据本发明的一个方面，本发明提出了一种制备用于Xofluza(BaloxavirMarvoxil)中间体的吡喃酮化合物(如式Ⅳ所示)的方法，路线包括：

包括以下步骤：

(1)将式I所示化合物与溶剂在一定的温度下混合，再加入式II所示化合物，氮气保护下升温搅拌，反应完毕，得到式Ш所示化合物；

(2)式Ш所示化合物，控制一定温度，加入高碘酸钠水溶液，反应完毕，加入亚氯酸钠，反应完全后，乙酸乙酯萃取出产物，减压除去乙酸乙酯，甲苯打浆纯化，得到式Ⅳ所示化合物。

上述步骤中，所述的式I中R可以是氢、C₁-C₇的烷基、苯基、苄基、乙酰基、苯酰基、苯甲酰基或环烷基。

上述步骤中，所述的式II中R¹可以是C₁～C₂₀的烷基、含硫、氮、氧或磷杂原子的烷基、芳基、二甲氨基、二乙氨基、二异丙基氨基或杂芳基。

R²、R³分别独立地为氢、C₁～C₇的烷基、芳基等或杂环烷基。