[发明专利]一种硒代蛋氨酸氧化物及其制备方法和在合成多肽分子内二硫键中的应用

说明书

本发明公开了一种硒代蛋氨酸氧化物及其制备方法和在合成多肽分子内二硫键中的应用。硒代蛋氨酸氧化物具有如式（Ⅰ）所示结构。本发明应用时将硒代蛋氨酸氧化物与还原型多肽溶液在室温条件下反应，混合即能反应结束，利用高效液相色谱分离反应产物。本发明硒代蛋氨酸氧化物作为氧化剂合成多肽分子内二硫键时，具有产率高，反应快，原料便宜，后处理简单和适用于不用反应介质的优点。使多肽分子内二硫键合成的原子经济性得到了很大的提高。

技术领域

本发明涉及一种小分子有机物氧化剂，具体的说是一种硒代蛋氨酸氧化物及其制备方法和在合成多肽分子内二硫键中的应用。

背景技术

多肽分子内二硫键可以维持多肽的二维结构，提高多肽的药物活性、选择性以及抗水解性能。目前，含有分子内二硫键的多肽类药物已经在临床上用于各种疾病的治疗。同时，大量的含分子内二硫键的、具有药物活性的多肽处于各阶段的临床研究中。因此，合成多肽分子内二硫键是此类多肽药物合成的重要步骤。并且，多肽类药物分子内二硫键的合成是精细有机化工及药物化学中的一个重要反应。在液相中，通过均相氧化的方法是目前合成多肽分子内二硫键的常用方法。所用的氧化剂包括：碘、三氟乙酸铊(III)、氧气、DMSO、氧化型谷胱甘肽，K₂[Pt(CN)₄Cl₂]和[Pt(en)₂Cl₂]Cl₂和Ellman’s试剂等。但是，这些氧化剂在合成多肽分子内二硫键时，有的会与多肽链中的蛋氨酸、酪氨酸、色氨酸残基发生副反应，有的会使多肽生成二聚体或多聚体的副产物，造成产率降低，有的氧化剂会产生毒性较大的副产物，有的氧化剂所适用的反应介质有限(Eur. J. Org. Chem., 2014, 3519–3530)。这些合成方法大大限制了多肽分子内二硫键合成的原子经济性。

因此，如果能开发一种适用反应介质广泛，产率高，反应快，价格低廉的氧化剂，则能大大降低使用该类氧化剂来合成药物分子内二硫键的成本支出，提高合成反应的原子经济性。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种硒代蛋氨酸氧化物及其在合成多肽分子内二硫键中的应用，以解决现有多肽分子内二硫键合成产率和原子经济性低的问题。

本发明的目的之二是提供上述硒代蛋氨酸氧化物的制备方法。

本发明的目的之一是这样实现的：

一种如式（Ⅰ）所示结构的硒代蛋氨酸氧化物：

（Ⅰ）。

上述硒代蛋氨酸氧化物作为氧化剂在合成多肽分子内二硫键中的应用。

所述应用具体为将硒代蛋氨酸氧化物与还原型多肽溶液在室温条件下反应，混合即能反应结束，利用高效液相色谱分离反应产物。

所述硒代蛋氨酸氧化物与还原型多肽用量摩尔比为1~1.2∶1。

所述还原型多肽溶液是以含有两个巯基的多肽为溶质，以盐酸溶液、水、水和乙腈的混合液、盐酸溶液和乙腈的混合液中的一种为溶剂制成。

所述水和乙腈的混合液中水和乙腈的体积比为1~5∶1；所述盐酸溶液和乙腈的混合液中盐酸溶液的浓度为0.1~1.0 mol/L，盐酸溶液和乙腈的体积比为1~5∶1。

所述还原型多肽为还原型催产素、还原型精氨酸加压素、还原型生长抑素或还原型多肽1；其中，所述还原型催产素的氨基酸序列为：CYIQNCPLG-NH₂，还原型精氨酸加压素的氨基酸序列为：CYFQNCPRG-NH₂，还原型生长抑素的氨基酸序列为：AGCKNFFWKTFTSC-OH，还原型多肽1的氨基酸序列为：CGYCHKLHQMK-NH₂。

本发明的目的之二是这样实现的：一种上述硒代蛋氨酸氧化物的制备方法，包括以下步骤：