[发明专利]一种抗流感小分子化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明提供了一种如式Ⅰ所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物。本发明还提供了该化合物的制备方法和用途。本发明制备的化合物与PB2蛋白，特别是与PB2_318‑483蛋白有较强的结合能力，从而可以阻断流感RNA聚合酶的转录过程，进而抑制流感病毒的增殖。本发明化合物可以用于制备抗流感病毒的药物。

技术领域

本发明属于化学医药领域，具体涉及一种抗流感小分子化合物及其制备方法和用途。

背景技术

流行性感冒(简称流感，Flu)是由流感病毒(Influenza virus)引起的呼吸系统疾病。根据病毒核蛋白和基质蛋白的抗原决定簇的差异，可将流感病毒分为甲(A)、乙(B)、丙(C)、丁(D)四种类型，其中A型流感最为常见，致病性强，易发生大范围流行，严重威胁人类生命与健康。根据WHO(2018)估计，全世界每年感染流感人数在3到5百万之间，大约29到65万人死于流感。禽流感病毒(Avian influenza virus)属于A型流感病毒，正常情况下仅在禽类等动物之间传播。但是有些变异株直接由禽类等动物传染给人类，给人类带来严重健康威胁，例如高致病性禽流感H5N1、H7N9等，其致死率可达30％。历史上曾发生过多次严重的流感大流行，最严重的一次为1918年西班牙大流感，造成了近4000万人死亡，给人类社会带来严重损失。

目前为止，预防和治疗流感主要采用疫苗接种和抗流感药物治疗两种方法。疫苗接种是目前预防流感的一种有效措施。成年人接种后可以达到较好预防效果，但是婴幼儿、老年人等免疫力较低者接种后效果并不理想。而且流感病毒不断地变异，旧疫苗难以对抗新病毒。化学药物是治疗流感的另一种重要手段，但是迄今为止，上市抗流感化学药物数量少，应用较多的是M2离子通道抑制剂、神经氨酸酶(NA)抑制剂以及核苷类抗病毒药物。

目前，上市的M2离子通道抑制剂仅有金刚烷胺(Amantadine，1966年上市)、金刚乙胺(Rimantadine，1987年上市)，但仅对A型流感病毒有效，且近年来涌现了较多耐药病毒株，因此全球不再推荐这些药物用于临床用药。神经氨酸酶抑制剂(NAI)是一类强效的抗流感药物，除了FDA批准上市的奥司他韦(Oseltamivir，达菲，1999年上市)和扎拉米韦(Zanamivir，1999年上市)，还有在局部地区上市的帕拉米韦(Peramivir，日本、韩国、中国上市)和拉尼那米韦(Laninamivir，日本上市)。然而，患者在感染流感病毒48h后，服用奥司他韦并不能起到抗流感效果。而且NAI也出现了严重的耐药情况。核苷类代表药物是利巴韦林(Ribavirin)和法匹拉韦(Favipiravir，T-705)。利巴韦林是一种广谱抗病毒上市药物，对DNA和RNA病毒均有抑制效果，作用机制尚不明确，在体内能引起溶血性贫血、心肺方面的毒性反应，所以临床应用受限。法匹拉韦主要抑制RNA病毒的复制，与利巴韦林相比具有活性较高、细胞毒性较小的优点，目前仅在日本上市。另外，巴洛沙韦酯(Baloxvir marboxil)于2018年先后在日本和美国上市，其作用机制在于抑制病毒复制的关键酶—CAP依赖性核酸内切酶。虽然该药对大多数流感病毒包括奥司他韦耐药株(H7N9,H5N1)显示良好的抗病毒效果，但并未在除日本与美国以外的地区上市。

近年来，流感RNA聚合酶(RdRp)受到了广泛关注。RdRp是由PA、PB1和PB2三个亚基组成的异源三聚体，在流感病毒基因组转录和复制过程中发挥重要作用。流感病毒RNA的转录具有特殊的“夺帽”机制，在此过程中，PB2亚基负责识别和结合宿主前体mRNA的“帽子结构”，然后PA亚基剪切宿主mRNA得到引物，启动转录过程。抑制“夺帽”可以阻断转录过程，达到抑制流感病毒增殖的效果。因此，PB2被认为是很有前途的抗流感药物靶标，已引起了制药公司和学术研究机构的高度重视。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种抗流感小分子化合物及其制备方法和用途。

本发明提供了一种如式Ⅰ所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物：