[发明专利]一种制备1,4-二氢噁嗪的方法

说明书

本发明公开了一种制备1,4‑二氢噁嗪的方法，以酰基重氮衍生物和吖啶化合物为反应底物，以AgOTf和Cu(OAc)₂为催化剂，以NaHCO₃为碱，在有机溶剂中，通过环加成反应制备得到1,4‑二氢噁嗪。本发明所使用的方法具有以下特点：反应更经济、后期官能团化更易，反应条件温和，空气中即可进行，催化剂用量少，后处理简便，有利于产物的纯化和大规模工业化应用，商品化药物的一步官能团化更易进行。同时，本发明使用的反应物、催化剂等原料廉价易得，反应组成合理，无需配体，原子经济性高，反应步骤少，仅需一步反应即可取得较高的产率，符合当代绿色化学和药物化学的要求和方向，适于筛选高活性的1,4‑二氢噁嗪类药物，克级反应也可以很好的实现，适于大规模工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种制备1,4-二氢噁嗪的方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

1,4-二氢噁嗪是许多天然产物、生物活性药物和农用化学品中普遍存在的核心结构。显著地，1,4-二氢噁嗪经常被认为是药物化学中享有特权的骨架，用于发现和优化新的合成药物分子。1,4-二氢噁嗪还可用作杂环构建中有用的合成结构单元，也可用作催化体系中添加剂。目前，制备1,4-二氢噁嗪的方法有着反应条件苛刻，原料制备繁琐，原料用量大、底物范围窄、产率低等缺点。例如：

（1）Siegfried等人报道氨基炔烃化合物通过分子内亲核加成环化制备1,4-二氢噁嗪，但是氨基炔烃化合物原料需要一步或多步反应来预制备，从而使底物的范围变窄、制备成本高昂（参见：Blechert, S., Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 117, 7972.）；

（2）Urabe等人报道了卤代炔烃与羟基胺化合物通过分子间环加成反应制备1,4-二氢噁嗪，但反应需要在较高的温度下进行，且反应不适用于多取代噁嗪环的制备（参见：Urabe, H., J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 1820.）。

因此，很有必要研发一种原料来源丰富，反应条件温和、成本低、安全、环保、操作简便、产率高的制备方法来有效合成1,4-二氢噁嗪化合物。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备1,4-二氢噁嗪的方法，其核心1,4-二氢噁嗪环结构修饰程度高，对于制备非聚合多取代1,4-二氢噁嗪类化合物提供了一种有用的途径；而且该反应条件温和，操作简单，便于后期功能化合成潜在的大分子化合物。

为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：

一种制备1,4-二氢噁嗪的方法，以酰基重氮衍生物和吖啶衍生物为反应底物，以Lewis酸和过渡金属为催化剂，以碱为添加剂，在有机溶剂中，通过环加成反应制备得到1,4-二氢噁嗪；

所述酰基重氮衍生物的化学结构式如下：

、 、 、；

所述吖啶衍生物的结构通式如下：

式中，R₁选自氯、氟、氯、溴或者乙酰氧基，比如R₁可以是邻位取代的氯，也可以是间位取代的氯，或是对位取代的氟、氯、溴、乙酰氧基、甲氧基；

所述1,4-二氢噁嗪的化学结构式如下：

其中R₂来自酰基重氮衍生物。

上述技术方案中，所述环加成反应的反应温度为20～60℃，反应时间为12～24小时；优选的，所述环加成反应的反应温度为40℃，反应时间为12小时。