[发明专利]一种恩替卡韦的合成方法

说明书

本发明提供一种恩替卡韦的合成方法，所述方法缩合闭环反应、溴化加成反应、还原反应，witting反应等等步骤制得。本发明反应原料易得，反应过程操作简单，反应设备要求低，反应条件相对温和，收率、含量高。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及涉及一种恩替卡韦的合成方法。

背景技术

恩替卡韦(Entecavir)为环戊基鸟嘌呤核苷类似物，是一种选择性抗HBV的口服核苷类药物。国外有对于合成方面的专利主要有：WO9809964和WO2004052310。WO980996所报道的线路，基本上每一步反应中间体的提纯都需要用到柱层析，得到的最终产品提纯也非常困难，收率很低，故一般都不使用。百时美-施贵宝公司的合成路线(即WO2004052310)，采用环戊二烯钠作为原料，通过一系列的反应，得到最终产品。

中国专利(CN107163049A)公开了以丁二醛为原料，在催化量的(R)-脯氨酸和二苄胺三氟乙酸盐存在下先合成得光学纯的双环烯醛，然后用甲基保护羟基，再使用三(三苯基膦)氯化铑作为催化剂脱羰得到(3aS，6aR)-2-甲氧基-3，3a，6，6a-四氢-2H-环戊并[b]呋喃。硫酸存在下进行Prins反应得到Corey内酯的还原产物，然后将所有羟基用TBS脱保护，选择性脱掉2位的保护基团，在醋酸铅存在下进行脱羧反应得到甲烯基化合物。最后利用常规方法引入鸟嘌呤并脱保护得到恩替卡韦。虽然该工艺采用的初始原料简单，但是脱水闭环反应工艺复杂，且该技术方案每个步骤也需要析柱除杂。

中国(CN105037363A)一种恩替卡韦化合物及其中间体的合成方法，以(S)-3-羟基己二酸二甲酯为起始原料，通过羟基TBS保护、Dieckmann缩合反应、酮保护成缩酮、酯基还原成羟基、羟基保护、脱保护、酮成烯醇硅醚、Rubottom氧化反应制得中间体9；中间体9经wittig反应、Mitsunobu反应、脱硅保护基、碱性水解，制得恩替卡韦。虽然该工艺制备条件相对温和，但是原料复杂、制备步骤复杂，且每一个合成步骤也需要析柱除杂。

中国专利(CN102952136A)公开了一种恩替卡韦，以6-苄氧基鸟嘌呤，直接与3R，4S)-4-苄氧-3-亚甲基苄氧-2-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊环)-茂醇)、三苯基磷反应。再加入分子筛除杂后进一步柱层析分离除杂，然后在计入高碘酸钠和硼氢化钠反应，继续进一步柱层析分离除杂除杂，再与4-二甲胺基吡啶、甲基磺酰氯反应，进一步析柱除杂，再加入2-甲氧基乙醇、中间体的DMF溶液，经萃取后，进一步析柱除杂，最后加入盐酸反应，萃取后再加入三氯化硼反应后萃取分离。该工艺采用的原料复杂，反应需要多步的析柱除杂处理，工艺复杂，且产品纯度难以保障。

中国专利CN102225938A)公开了恩替卡韦-水合物新合成工艺，该工艺以单体环戊二烯为起始原料，通过成盐、硅烷化、缩合、还原、拆分、酯化、还原、脱硅烷化、羟基保护、环氧化、缩合、烯化、脱保护等13步反应制得了恩替卡韦一水合物。该工艺采用的原料与加入金属钠盐化反应剧烈，对设备安全性能要求高，且杂质难以脱除，合成步骤多，反应过程中加入的原料较多，造成分离提出困难。

基于现有技术中制备恩替卡韦工艺中存在的各种问题，如原料不易得到、收率低、成本高、反应复杂、纯度差等缺陷。因此，对工艺的改进需要有新的突破。

发明内容

本发明的目的在于提供一种操作简便，产品收率高，成本低的恩替卡韦的合成方法。该方法缩合闭环反应、溴化加成反应、还原反应，witting反应等等步骤制得。本发明反应原料易得，反应过程操作简单，反应设备要求低，反应条件相对温和，收率、含量高。

为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

一种恩替卡韦的合成方法，其特征在于：所述方法包括如下步骤：

步骤1