[发明专利]一种恩替卡韦的合成方法

权利要求书

1.一种恩替卡韦的合成方法，其特征在于：所述方法包括如下步骤：

步骤1

化合物1在5％的氢氧化钠水溶液中，密闭加热至120℃，反应2小时后，酸化，过滤洗涤；

步骤2

化合物2溶于二氯乙烷后，加入氢溴酸和液溴1∶1的溶液，0℃保温1小时后，升温至30℃保温24小时，加入碳酸钾中和，过滤洗涤得到化合物3；

步骤3

将化合物3在二氯乙烷溶剂中，加入氢氧化钠和乙醇的混合溶液，加热至80℃回流24小时，酸化，浓缩洗涤；

步骤4

将三苯基甲基溴化膦加入四氢呋喃中氮气保护下，冷却至0℃，加入叔丁醇钾，加毕，升至室温反应2小时，加入溶于四氢呋喃中的化合物4，室温搅拌反应24小时，加入水，减压浓缩去除四氢呋喃，乙酸乙酯萃取后，洗涤浓缩干燥，粗品柱层析得化合物5；

步骤5

化合物5，化合物6，按摩尔比1∶1.2加入到DMF溶剂中，加入氢氧化锂，在80℃反应24小时，加入乙酸乙酯萃取后，洗涤有机相，浓缩得到化合物7；

步骤6

化合物7溶于异丙醇后，降温至0℃，加硼氢化钠，搅拌24小时，滴加氯化铵溶液，搅拌一小时，加乙酸乙酯，萃取后，洗涤有机相，浓缩得到化合物8；

步骤7

化学物8加入到2M的氢氧化钠溶液中，加热至70℃，反应4小时，冷却后，盐酸调节中性，打浆2小时后，过滤得到恩替卡韦9。

2.根据权利要求1所述的恩替卡韦的合成方法，其特征在于：所述步骤2中，所述氢溴酸和液溴的溶液的加入摩尔量为化合物2的2-2.04倍。

3.根据权利要求1所述的恩替卡韦的合成方法，其特征在于：所述步骤3中，氢氧化钠和乙醇的混合溶液的制备方法为先将过量的氢氧化钠加入无水乙醇中，超声分散2小时后，过滤即可。

4.根据权利要求1所述的恩替卡韦的合成方法，其特征在于：所述步骤3中，氢氧化钠和乙醇的混合溶液的加入量为化合物3的4-5质量倍数。

5.根据权利要求1所述的恩替卡韦的合成方法，其特征在于：所述步骤4中，叔丁醇钾的摩尔量为三苯基甲基溴化膦的1-1.02倍。

6.根据权利要求1所述的恩替卡韦的合成方法，其特征在于：所述步骤5中，氢氧化锂的摩尔量为化合物5的1-1.02倍。

7.根据权利要求1所述的恩替卡韦的合成方法，其特征在于：所述步骤6中，氯化铵溶液的浓度为20％，加入体积量与异丙醇相同，缓慢滴加。