[发明专利]二氮杂螺癸烷哌啶甲酰胺类化合物制备和应用

说明书

本发明公开了1‑氧代‑2,8‑二氮杂螺[4.5]癸烷哌啶甲酸酰胺类化合物及其制备方法和应用，所述化合物的结构如通式1所示：式中R₁为氢；R₂为：各类取代的芳胺。经生物活性测试实验证明，部分化合物对革兰阳性菌、革兰阴性菌和真菌都有一定抑制活性，而且对几丁质合成酶抑制活性明显，抑菌效果较好，可用于制备抗病原微生物的药物。并且制备原料简单，廉价易得，对抗感染方面的应用具有重要意义。

技术领域

本发明属医药领域，具体涉及1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷哌啶甲酸酰胺类化合物的设计合成及其在抗微生物方面的应用。

背景技术

近些年，随着国内外医疗水平的快速发展，许多顽固疾病得到了有效的治疗，但由于抗生素的滥用、肿瘤放化疗、器官移植抗排斥和艾滋病等原因造成机体免疫力低下，使得由白色念珠菌、烟曲霉菌、新型隐球菌等常见真菌引起的真菌感染发病率与死亡率逐年上升，已严重威胁人类的健康。因此，探索与合成一种新型抗菌类药物已成为国内外医学领域学者的研究热点。

螺环结构是天然产物与药物化合物中常见的一种环状化合物，因其自身具备的独特结构及其特殊性质被广泛应用于医学、农药、不对称催化等各领域，且具有螺环结构的化合物生物活性均要高于非螺环化合物。研究发现，具有酰胺基团的分子在在抗癌、抗病毒、抗菌、消炎、抗抑郁、抗糖尿病等多方面均表现出了比较明显的生物活性，且临床上使用的众多药物均含有酰胺基团。此外，以哌啶甲酸作为linker的酰胺类衍生物也具备较高的几丁质合成酶抑制活性，在抗癌等医学领域均表现出了优异的活性。这类化合物的研究文章可见：Analytical Biochemistry. 2002, 305(1): 97-105；Eur. J.Med. Chem. 2012,50:370-375；Bioorg. Med. Chem. Lett. 2014, 24(16): 3673-3682；Cheminform. 2006,37(20)；Bioorg. Med. Chem.2016, 24(23):6206-6214。以上文献均未覆盖或包括本发明所涉及的新型化合物的结构、合成方法和用途。

本发明设计并合成了一类1-氧代-2,8-二氮杂螺[4. 5]癸烷哌啶甲酸酰胺类化合物，以多抗霉素B、氟康唑、链霉素和左氧氟沙星为对照，测定了该类化合物在抗真菌、抗细菌方面的活性，拓展了此类化合物的应用范围。到目前为止，本发明所涉及的新型化合物在抗微生物活性方面还未见报道，所以可将其开发成新型的抗菌制剂。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷哌啶甲酸酰胺类化合物；本发明的目的之二在于提供1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷哌啶甲酸酰胺类化合物的制备方法；本发明的目的之三在于提供所述的1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷哌啶甲酸酰胺类化合物在制备抗细菌/抗真菌药物中的应用。

为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：

1、本发明所述的1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷哌啶甲酸酰胺类化合物结构如通式1所示：