[发明专利]双苄基异喹啉化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供一种双苄基异喹啉化合物及其制备方法和应用，其具有式(I)所示结构：其中，R¹、R²为相同或不同基团，其各自独立地选自甲基、但R¹和R²不同时为甲基；R³表示一或多个取代基，R³基团选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基中的一种或多种，其中，当R³为单取代时，其R³为F；当R³为多取代时，其至少有一个基团为F或含F基团；Y为无机酸根和有机酸根，n值为1或2。该类化合物在0.2μg/mL对胆管癌细胞QBC‑939和人胰腺癌细胞PANC‑1增殖的抑制率普遍都高于60％、绝大部分化合物的抑制率普遍都高于80％，活性远高于现临床应用的氟尿嘧啶。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及双苄基异喹啉化合物及其制备方法和应用。

背景技术

双苄基异喹啉化合物(Bisbenzylisoquinoline compounds)具有抗癌、抗菌、抗炎、降压、肌肉松弛、调节免疫功能等名方面的作用，其中比较重要的天然双苄基异喹啉化合物包括粉防己碱、粉防己碱、小檗胺、千金藤素、轮环藤宁、箭毒碱等，如粉防己碱又称汉防己碱或汉防己甲素，临床上主要用于风湿痛、关节痛、神经痛，亦用于矽肺病。汉肌松(碘化二甲基粉防己碱)是一种横纹肌松弛药，临床上可用于外科手术中使横纹肌松弛。实验研究证明，汉防己碱在抗肺癌、慢性粒细胞白血病、肝癌、神经母细胞瘤、乳腺癌等方面都有一定作用，其机制与逆转多药耐药、诱导细胞凋亡、放疗增敏、抑制肿瘤血管形成有关。通过体外实验证明(徐萌，等.汉防己甲素逆转肺癌化疗耐药和凋亡抗性的实验研究[J].新中医，2006，38(6)：90)，汉防己碱作用于耐药肺癌细胞后,耐药指数(RF)由用阿霉素时的5.43降至1.89，说明汉防己碱可以逆转GLC-82/ADR耐药肺癌细胞对阿霉素的耐药。汉防己碱可以诱导细胞凋亡(①荆绪斌，等.汉防己甲素诱导肝癌细胞氧化损伤的实验研究[J].临床肝胆病杂志，2002，8(6)：366；②Quan ri Jin,et al.etrandrine cytotoxicity and its dualeffect on oxidative stress-induced apoptosis through modulating cellularredox states in Neuro-2a mouse neuroblastoma cells[J].Life Sciences，2002，71(17)：2053；③李巍松，等.汉防己甲素诱导神经母细胞瘤株TGW凋亡作用的实验研究[J].临床儿科杂志，2006,24(6)：512)。这些化合物主要是生物碱衍生物，并没有在抗胰腺癌和抗胆管癌方面取得理想的效果的。

胰腺癌是常见的胰腺肿瘤，是一种恶性程度很高，诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤，5年生存率1％。胰腺癌早期的确诊率不高，手术死亡率较高，是预后最差的恶性肿瘤之一。目前主要的治疗药物有氟尿嘧啶、多柔比星、异环磷酰胺、司莫司汀、紫杉醇、吉西他滨、顺铂等，但临床上的治愈率很低，因此，研究开发疗效更好的抗胰腺癌药物是非常有必要的。

胆管癌是一种常见的胆道恶性肿瘤(王祥宇等.肝门部胆管癌临床治疗进展[J]，中华肝脏外科手术学电子杂志，2018，7(4):253-257)，恶性程度高，预后极差，其发病率与死亡率逐年上升。目前胆管癌治疗原则仍采用手术切除为主的综合治疗方案，但确诊时仅有不足1/3的患者可行手术切除，且手术预后差，联合化疗对局部晚期或转移性不可切除胆管癌效果也不理想，迫切需要开发新的治疗药物。

发明内容

本发明的目的是克服上述不足而提供一种双苄基异喹啉化合物及其制备方法。本发明的另一目的是提供该类化合物在制备抗胰腺癌和抗胆管癌药物中的应用。

具体地，本发明的技术方案如下所述：

在本发明的第一方面，本发明提供了一种双苄基异喹啉化合物，其具有式(I)所示结构：