[发明专利]三唑己酮联芳（杂）环衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明属于化学医药领域，具体涉及抗恶性肿瘤、血液系统恶性疾病、关节炎、多发性硬化症和免疫排斥反应小分子及其制备方法和用途。本发明要解决的技术问题是目前临床上缺乏活性高、安全性好的二氢乳酸脱氢酶小分子抑制剂上市用于临床肿瘤治疗，且目前处于临床研究二氢乳酸脱氢酶小分子抑制剂毒副作用大的缺点。本发明解决上述技术问题的方案是提供了一种三唑己酮联芳（杂）环衍生物，该衍生物主要是与三唑连接不同芳（杂）环以及己酮上的不同取代，发明提供的化合物具有全新结构，抗恶性肿瘤活性高，显著抑制二氢乳酸脱氢酶活性，在治疗恶性肿瘤药物开发上具有很大的价值。

技术领域

本发明属于化学医药领域，具体涉及三唑己酮联芳(杂)环衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

小分子靶向抗肿瘤药物由于疗效明确，安全性高，可以实现针对肿瘤患者的精准治疗，因此已经成为近年肿瘤药物研发的热点和趋势。

二氢乳清酸脱氢酶(dihydroorotate dehydrogenase,DHODH)存在于人类线粒体内膜，是一种含铁的黄素依赖酶。其在生物体内催化核酸中嘧啶核苷酸从头合成途径中的第4步反应，是嘧啶核苷酸合成的限速酶。嘧啶核苷酸为生物体内合成DNA、RNA、糖蛋白和磷脂所必需，其合成对细胞的增殖及新陈代谢至关重要。在肿瘤细胞中，嘧啶核苷酸需要量远远大于正常细胞需要量，其合成主要依靠从头合成途径。抑制DHODH可以阻断新生嘧啶核苷酸的合成,导致DNA(含腺嘧啶和胞嘧啶)、RNA(含尿嘧啶和胞嘧啶)、糖蛋白和磷脂等生物合成产生障碍，从而引起细胞周期阻滞,抑制肿瘤细胞的异常增殖。研究显示，DHODH在多种肿瘤中高表达，而且与临床肿瘤患者不良预后正相关，抑制DHODH表达可以抑制肿瘤增殖。因此，DHODH已经成为潜在的抗肿瘤治疗靶点，针对其进行特异性抑制剂的开发和研究具有重要的意义。

目前，针对DHODH小分子抑制剂包括布喹那(Brequinar)，其具有一定抗肿瘤活性，分别于1986、1988和1990年进行了用于治疗肿瘤的I期临床试验,但其抗肿瘤活性有限，而且骨髓抑制等副作用较大，一直未被临床批准用于恶性肿瘤治疗。因此，研发高效低毒的DHODH抑制剂用于肿癌治疗具有特别重要的意义。

发明内容

本发明提供了一种三唑己酮联芳(杂)环衍生物，其结构如式Ⅰ所示

其中，X、Y、Z为C或N

R₁～R₄为-H、卤素、-OH、甲氧基，

R₅～R₉为-H、卤素、-OH、甲氧基、氨基、硝基、甲氧羰基、三氟甲氧基、三氟甲基、烷基

R₁₀～R₁₂为-H、卤素、-OH、甲氧基、烷烃、烯烃、炔烃。

根据权利要求1所述的三唑己酮联芳(杂)环衍生物，其特征在于：结构式如下所示：

所述的三唑己酮联芳(杂)环衍生物的制备方法，合成路线为

路线一：

R₁～R₄为-H、卤素、-OH、甲氧基，

R₅～R₉为-H、卤素、-OH、甲氧基、氨基、硝基、甲氧羰基、三氟甲氧基、三氟甲基、烷基。

R₁₀～R₁₂为-H、卤素、-OH、甲氧基、烷烃、烯烃、炔烃。

上述式Ⅱ所示三唑己酮联芳(杂)环衍生物的制备操作步骤包括：