[发明专利]磷酸/膦酸衍生物及其医药用途

说明书

本发明涉及式I所示的磷酸/膦酸衍生物 I其中，R_１或R₂代表如下结构：，或或（Q1）（Q2）（Q3） Q1代表L‑氨基酸的酯衍生物，其中R₃为碳原子数1‑6的烷基或环烷基，R₄为H或碳原子数1‑6的烷基；Q2代表羟基取代的苯并二氧六环衍生物；Q3代表羟基取代的苯并二氧戊环衍生物；R_１或R₂相同或不同，但是其中至少有一个为Q2或Q3；D代表含磷酸/膦酸基的药理活性分子的残基，即代表含磷酸/膦酸基的药理活性分子；当R_１和R₂不同时，与R_１和R₂相连的P原子上取代基的构型为R型或S型。

技术领域

本发明涉及分子中含有磷酸或膦酸基的药理活性分子的新的肝靶向前药衍生物及其非毒性的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，以及含有该前药衍生物及其非毒性的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物作为活性成分以及适宜的赋型剂形成的药物组合物，以及该前药衍生物及其非毒性的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物、含有该前药衍生物及其非毒性的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物作为活性成分的药物组合物在制备肝病或代谢性疾病的治疗药物的用途。

背景技术

肝脏是病毒性肝炎、肝硬化、肝癌的靶器官，也是糖脂代谢的主要器官。针对这些疾病的治疗技术、治疗方法和治疗药物的研究，在近十年中取得了重要进展，但是远不能满足临床的需求。如对于慢性病毒性肝炎，干扰素疗效不稳定，副作用较大；抗乙肝病毒药物拉米夫定易产生耐药性，阿德福韦酯具有剂量限制性的肾脏毒性；而唯一的小分子抗丙肝病毒药物利巴韦林长期应用可引起严重的血液毒性。对于肝癌，常规化疗药物全身副作用大。对于肝纤维化和肝硬化，临床尚无安全有效的药物。对于糖尿病及高血脂，临床也迫切需要新的更有效的治疗方法。

核苷磷酸/膦酸是抗病毒药物的重要组成部分。如拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦、利巴韦林、PSI-6130等核苷类似物均是通过磷酸化形成具有药理活性的核苷酸类似物，发挥抗病毒作用。

拉米夫定 恩替卡韦 阿昔洛韦

利巴韦林 PSI-6130

阿德福韦（PMEA）、替诺福韦（PMPA）和PMPDAP是具有抗HIV和HBV活性的无环核苷膦酸类似物。

阿德福韦 替诺福韦 PMPDAP

MB05032是具有降糖作用的膦酸类果糖1,6-二磷酸酶抑制剂，MB07344是具有降脂作用的膦酸类甲状腺受体激动剂。

但是，含有磷酸或膦酸基的药理活性分子由于磷酸或膦酸基的强极性，难以透过细胞膜，因此其口服给药的生物利用度低，难以达到有效治疗浓度。因此，研究开发安全有效的含有磷酸或膦酸基的药理活性分子的前药是该类药物研发的关键。

将含膦酸基的药物分子制成羧酸酯或碳酸酯前药，可以显著提高膦酸类药物的口服生物利用度。阿德福韦酯和LB-80380是特戊酸活泼酯前药，替诺福韦酯是碳酸异丙酯的前药。阿德福韦酯和替诺福韦酯是临床应用最广泛的抗病毒药物。

阿德福韦特戊酸酯 LB-80380 替诺福韦吡呋酯