[发明专利]一种5-氮杂胞嘧啶核苷化合物及其制备方法

说明书

本发明涉及一种5‑氮杂胞嘧啶核苷化合物及其制备方法，其结构式如式I所示。该化合物是以5‑氮杂胞嘧啶为起始物料，经过上保护、缩合、脱保护、再缩合、脱保护反应步骤得到。通过对该相关物质的研究，加强了5‑氮杂胞嘧啶核苷化合物中杂质谱的认识和控制；有利于成品质量控制，为临床用药的安全性提供了保障。该合成工艺操作简单，收率与纯度较好，并且绿色环保。

技术领域

本发明涉及一种5-氮杂胞嘧啶核苷化合物相关物质及其制备方法。

背景技术

5-氮杂胞嘧啶核苷化合物已有多个化合物开发为药品，例如5-氮杂胞苷(阿扎胞苷(azacitidine))、2′-脱氧-5-氮杂胞苷(地西他滨(decitabine))，适用于治疗疾病，尤其是骨髓增生异常综合症(MDS)。

目前5-氮杂胞嘧啶核苷化合物合成方法的实例已有很多，以阿扎胞苷为例：

Collect.Czech.Chem.Commum.,29,2060(1964)首次报道了阿扎胞苷的制备方法，该方法以氯代的三乙酰基核糖为起始原料，通过与异氰酸银反应得到三乙酰基核糖基异氰酸酯，再与甲基异脲偶联，通过在原甲酸三乙酯中高温环合，再经氨甲醇脱保护氨化得到阿扎胞苷。

J.Org.Chem.,35,491(1970)也报道了阿扎胞苷的合成路线为以四乙酰基D-核糖为起始原料经溴代得到1-溴-2,3,5-三乙酰基核糖，然后与硅烷基化的5-氮杂胞嘧啶经过缩合、脱保护得到阿扎胞苷。

J.Org.Chem.,39,3672(1974)和WO2004082618均报道了以1,2,3,5-四乙酰基-β-D-呋喃核糖(1,2,3,5-Tetra-O-acetyl-β-D-ribofuranose)为起始原料，与硅烷基化的5-氮杂胞嘧啶经过缩合、脱保护得到阿扎胞苷的制备方法。

所有合成路线均存在经保护的D-呋喃核糖的C-1位发生取代反应，在此过程中，1分子的经保护的D-呋喃核糖C-1位会进攻另一分子的C-5位的氧原子生成二戊糖杂质对成品的质量造成影响。

5-氮杂胞苷类化合物中相关物质对于药物质量可控，用药安全有很大影响。目前尚无式I化合物结构及制备方法的报道。

发明内容

本发明一方面提供一类新化合物，即式I化合物，结构式如下：

其中R₁为氢、羟基、卤素；R₂为氢、卤素。

式I化合物相关结构二戊糖5-氮杂胞苷(二戊糖阿扎胞苷)，其结构如下：

经核磁共振谱和质谱确证，结果如下：

1、质谱显示式I化合物相关结构二戊糖阿扎胞苷[M-H]^-峰的质核比为375.13，而本品的精确分子量为376.12，与质谱检测结果一致。

2、经¹H-NMR、¹H-NMR+D₂O、¹³C-NMR确认，所得式I化合物相关结构二戊糖阿扎胞苷结构正确。

本发明另一方面提供一种式I化合物的制备方法。

式I化合物由式III化合物与式V化合物反应合成式II化合物，再脱羟基保护基得到：