[发明专利]取代的氮杂环丁烷二氢噻吩并吡啶类化合物及其作为磷酸二酯酶抑制剂的用途

说明书

本发明涉及具有磷酸二酯酶抑制活性的新型取代的氮杂环丁烷二氢噻吩并吡啶类化合物及其在治疗中的用途、包含所述化合物的药物组合物以及用化合物(I)治疗疾病的方法。

发明领域

本发明涉及具有磷酸二酯酶抑制活性的新型取代的氮杂环丁烷二氢噻吩并吡啶类化合物及其在治疗中的用途、包含所述化合物的药物组合物以及用所述化合物治疗疾病的方法。

发明背景

磷酸二酯酶是催化细胞中的环AMP和/或环GMP分别水解为5-AMP和5-GMP的酶，因此它们对于cAMP或cGMP水平的细胞调控非常重要。在目前已确认的11种磷酸二酯酶中，磷酸二酯酶(PDE)4、PDE7和PDE8是cAMP选择性的。PDE4是在免疫细胞和炎症细胞如中性粒细胞、巨噬细胞和T-淋巴细胞中表达的cAMP的最重要的调节物。由于cAMP是调节炎症应答中的关键的第二信使，已经发现PDE4通过调节促炎细胞因子例如TNFα、IL-2、IFN-γ、GM-CSF和LTB4来调控炎症细胞的炎症应答。因此，抑制PDE4就成为治疗炎症性疾病如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、类风湿性关节炎、特应性皮炎、银屑病、炎症性肠病如克罗恩氏病等的有吸引力的靶点(M.D.Houslay等人,Drug Discovery Today 10(22),2005,1503-1519页)。由于特应性皮炎(AD)患者的PDE活性升高，因此抑制PDE4似乎也是AD的可行治疗方法(Journal of Investigative Dermatology(1986),87(3),372-6)。

PDE4基因家族由至少4种基因A、B、C和D组成，它们具有高度的同源性(V.BoswellSmith和D.Spina,Curr.Opinion Investig.Drugs 6(11),2006,1136-1141页)。这四种PDE4亚型在不同的组织和细胞型中差异表达。因此，PDE4B主要在单核细胞和中性粒细胞中表达，但不在皮质细胞和上皮细胞中表达，而PDE4D在肺、皮质、小脑和T细胞中表达(C.Kroegel和M.Foerster,Exp.Opinion Investig.Drugs 16(1),2007,109-124页)。

已经研究了许多PDE4抑制剂对炎症性疾病、主要是哮喘和COPD的疗效。

WO 2006/111549、US 20070259846、WO 2009/050236、WO 2009/050242和WO 2009/053268(均属于勃林格殷格翰国际公司(Boehringer Ingelheim International))各自公开了用于治疗呼吸道疾病或炎症性疾病的哌嗪取代的二氢噻吩并-嘧啶类化合物。据称这些化合物可抑制PDE4酶。

WO 2007/118793、WO 2009/050248和WO 2013/026797(均属于勃林格殷格翰国际公司)各自公开了用于治疗呼吸道疾病或炎症性疾病的哌啶取代的二氢噻吩并-嘧啶类化合物。据称这些化合物可抑制PDE4酶。

WO 2014/066659(Tetra Discovery Partners)公开了据称是PDE4抑制剂的双环杂芳基化合物。

一直需要开发新的具有更有利的治疗窗、即具有较少的副作用并且同时保留其治疗效果的PDE4抑制剂。

发明概述

本发明的一个目的是提供新的氮杂环丁烷二氢噻吩并吡啶类化合物。一方面，本发明涉及PDE4抑制剂，其可用作由PDE4介导的疾病的治疗剂，所述疾病包括皮肤疾病或病症、炎性过敏性疾病、自身免疫性疾病；急性或慢性皮肤创伤疾病等。

本发明的化合物可以具有良好的口服生物利用度、溶解度、吸收和代谢稳定性。它们还可具有良好的安全性，使其比其他PDE4抑制剂具有更好的耐受性。

本发明的化合物可以具有低的在人肝微粒体中的清除率，因此使其适合口服使用。