[发明专利]一种作为FGFR4抑制剂化合物的盐型、晶型及其制备方法

说明书

本发明公开了一类作为FGFR4抑制剂化合物的盐型、晶型、制备方法及其医药用途。

相关申请的引用

本申请主张如下优先权：

CN201711059786.4，申请日2017-11-01。

技术领域

本发明涉及一类作为FGFR4抑制剂化合物的盐型、晶型、其制备方法及其医药用途。

背景技术

成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)是由FGFR4基因编译的一种人蛋白。此蛋白是成纤维细胞生长因子受体家族中的一员，FGFR1-4成员之间的氨基酸序列同源性很高，高度相似。由细胞外免疫球蛋白(Ig)样结构域、疏水性跨膜区域和包括酪氨酸激酶区域的细胞质部分所组成的糖蛋白。膜外区域与FGF结合导致FGFR二聚，受体发生自体磷酸化，激活下游信号通路，最终影响细胞的分裂和变异。

在基因结构方面，FGFR4与FGFR1-3有明显的区别，其具有半胱氨酸552(CYS552)特异结构，因此能够实现选择性地抑制FGFR4，而不抑制FGFR1-3抑制剂的开发，能够减少FGFR1-3抑制带来的潜在毒性；据近些年研究表明，FGFR4-FGF19信号轴与肝癌，肾癌，结肠癌，乳腺癌等紧密相关，使得FGFR4成为治疗肝癌，肾癌，结肠癌，乳腺癌等非常有潜力的靶标之一。

FGFR4抑制剂在临床上将不只局限于治疗FGFR4高表达的肝癌，在FGFR4信号通路异常的其他实体瘤中也可以应用，同时还存在和其他疗法联合使用的可能。因此，开发FGFR4抑制剂具有较为广泛的市场空间和应用前景。

发明内容

本发明从解决现有技术的不足出发，提供了FGFR4抑制剂化合物盐型，以及其盐型和游离碱对应的的一系列晶型，为将该FGFR4抑制剂开发为临床用药提供了多个原料选择。

对于化合物晶型的表征，本领域的技术人员可以理解，对于特定化合物的特定晶型，由于在表征过程中受仪器设备、操作方法、样品纯度、人为因素等影响，其X射线粉末衍射图谱中各衍射峰的2θ角在重复实验中会存在一定波动，该波动范围(误差范围)通常在±0.2°；另外，本领域的技术人员也可以理解，综合X射线粉末衍射图谱各衍射峰的2θ角、吸收强度等因素，衍射峰的稳定性及可重复性会受其影响；具体的，对于吸收强度越强、分离越好、2θ角越小的衍射峰，其具有越好的稳定性和可重复性，越可以用于表征该特定晶型；而对于2θ角较大和/或分离较差和/或相对强度较弱的衍射峰，其受到仪器设备、操作方法、样品纯度、人为因素等影响可能出现较大波动，也可能在重复实验中不能重复出现，因此对于本领域技术人员来说，此类吸收峰不是表征本晶型时必要的衍射峰；更具体的，本段所述2θ角值较大指代2θ≥30°，所述吸收强度较弱的峰指代相对强度＜10％。

本发明的第一个目的在于提供了式(I)化合物的A晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有稳定性及可重复性最好的特征衍射峰：5.58±0.2°，21.31±0.2°，22.97±0.2°。

进一步的，本发明的一些方案中，上述A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有稳定性及可重复性次之的特征衍射峰：5.58±0.2°，12.43±0.2°，14.56±0.2°，18.47±0.2°，20.23±0.2°，21.31±0.2°，22.97±0.2°，25.44±0.2°。

进一步的，本发明的一些方案中，上述A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有稳定性及可重复性次之的特征衍射峰：5.58±0.2°，12.43±0.2°，12.77±0.2°，13.00±0.2°，14.56±0.2°，18.47±0.2°，20.23±0.2°，21.00±0.2°，21.31±0.2°，22.44±0.2°，22.97±0.2°，24.86±0.2°，25.44±0.2°，27.14±0.2°。