[发明专利]FGFR4抑制剂、其制备方法和用途

摘要

本发明涉及FGFR4抑制剂、其制备方法和用途，具体涉及一种含有具有式(I)结构的FGFR4抑制剂的药物组合物。本发明所开发药物组合物对FGFR4激酶活性具有很强的抑制作用，可广泛应用于制备治疗癌症特别是肝癌、胃癌、前列腺癌、皮肤癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌或结肠癌的药物。

主权项

1.一种药物组合物，包含式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：其中：X₁、X₂各自独立地选自CR₂或N；Y₁、Y₂或Y₄各自独立地选自键、C(R₃)n、C(O)、NR₄、O或S；Y₃选自CH、N或O；Z选自键、‑NH、‑NCH₃或O；L选自C_1‑8烷基、C_2‑8烯基、C_2‑8炔基、C_3‑8环烷基、3‑8元杂环基、C_5‑10芳基或5‑10元杂芳基，任选地进一步被羟基、卤素、氰基、硝基、C_1‑8烷基、C_1‑8烷氧基、C_2‑8醚基、C_3‑8环烷基、3‑8元杂环基、C_5‑10芳基或5‑10元杂芳基、‑S(O)_pR₅、‑S(O)_pOR₅、‑S(O)_pNR₅R₆、‑NR₅R₆、‑NR₅S(O)_p R₆、‑C(O)R₅、‑C(O)OR₅、‑OC(O)R₅、‑C(O)NR₅R₆或‑NR₅C(O)R₆的取代基取代；R₁各自独立地选自氢、氘、氚、卤素、氰基、硝基、‑S(O)_pR₈、‑S(O)_pOR₈、‑S(O)_pNR₈R₉、‑NR₈R₉、‑NR₈S(O)_p R₉、‑C(O)R₈、‑C(O)OR₈、‑OC(O)R₈、‑C(O)NR₈R₉、‑NR₈C(O)R₉、C_1‑8烷基、C_1‑8烷氧基、C_2‑8醚基、C_2‑8烯基、C_2‑8炔基、C_3‑8环烷基、3‑8元杂环基、C_5‑10芳基或5‑10元杂芳基，其中C_1‑8烷基、C_1‑8烷氧基、C_2‑8烯基、C_2‑8炔基、C_3‑8环烷基、3‑8元杂环基、C_5‑10芳基或5‑10元杂芳基，任选地进一步被氘、氚、羟基、卤素、氰基、硝基、C_1‑8烷氧基、C_2‑8醚基、C_3‑8环烷基、3‑8元杂环基、C_5‑10芳基或5‑10元杂芳基、‑S(O)_pR₁₀、‑S(O)_pOR₁₀、‑S(O)_pNR₁₀R₁₁、‑NR₁₀R₁₁、‑NR₁₀S(O)_p R₁₁、‑C(O)R₁₀、‑C(O)OR₁₀、‑OC(O)R₁₀、‑C(O)NR₁₀R₁₁或‑NR₁₀C(O)R₁₁的取代基取代，或者任意的两个R₁取代基和其相连的碳原子一起形成C_4‑8环烷基、4‑8元杂环基、C_5‑10芳基或5‑10元杂芳基，任选地进一步被羟基、卤素、氰基、硝基、C_1‑8烷氧基、C_2‑8醚基、C_3‑8环烷基、3‑8元杂环基、C_5‑10芳基或5‑10元杂芳基、‑S(O)_pR₁₀、‑S(O)_pOR₁₀、‑S(O)_pNR₁₀R₁₁、‑NR₁₀R₁₁、‑NR₁₀S(O)_pR₁₁、‑C(O)R₁₀、‑C(O)OR₁₁、‑OC(O)R₁₀、‑C(O)NR₁₀R₁₁或‑NR₁₀C(O)R₁₁的取代基取代；R₂独立地选自氢、氘、氚、卤素、氰基、硝基、‑S(O)_pR₁₂、‑S(O)_pOR₁₂、‑S(O)_pNR₁₂R₁₃、‑NR₁₂R₁₃、‑NR₁₂S(O)_pR₁₃、‑C(O)R₁₂、‑C(O)OR₁₂、‑OC(O)R₁₂、‑C(O)NR₁₂R₁₃、‑NR₁₂C(O)R₁₃、C_1‑8烷基、C_1‑8烷氧基、C_2‑8醚基、C_2‑8烯基、C_2‑8炔基、C_3‑8环烷基、3‑8元杂环基、C_5‑10芳基或5‑10元杂芳基；R₃独立地选自氢、‑C(O)、‑C_1‑8烷基、‑C_0‑8烷基羟基、‑C_0‑8烷基‑C_1‑8烷氧基、‑C_0‑8烷基‑NR₁₄S(O)_pR₁₅、‑C_0‑8烷基‑S(O)_p R₁₄、‑C_0‑8烷基‑NR₁₄R₁₅、‑C_0‑8烷基‑C_3‑8环烷基、‑C_0‑8烷基‑3‑8元杂环基、‑C_0‑8烷基‑C_5‑10芳基、‑C_0‑8烷基‑C_5‑10杂芳基、‑NR₇‑C_1‑8烷基、‑NR₇‑C_0‑8‑烷基羟基、‑NR₇‑C_0‑8烷基‑C_1‑8烷氧基、‑NR₇‑C_0‑8烷基‑NR₁₄‑S(O)_pR₁₅、‑NR₇‑C_0‑8烷基‑S(O)_p R₁₄、‑NR₇‑C_1‑8烷基、‑NR₁₄R₁₅、‑NR₇‑C_0‑8烷基‑C_3‑8环烷基、‑NR₇‑C_0‑8烷基‑3‑8元杂环基、‑NR₇‑C_0‑8烷基‑C_5‑10芳基、‑NR₇‑C_0‑8烷基‑C_5‑10杂芳基、‑O‑C_1‑8烷基、‑O‑C_0‑8烷基羟基、‑O‑C_0‑8烷基‑C_1‑8烷氧基、‑OC_0‑8烷基‑NR₁₄‑S(O)_pR₁₅、‑O‑C_0‑8烷基‑S(O)_p R₁₄、‑O‑C_0‑8烷基‑NR₁₄R₁₅、‑O‑C_0‑8烷基‑C_3‑8环烷基、‑O‑C_0‑8烷基‑3‑8元杂环基、‑O‑C_0‑8烷基‑C_5‑10芳基、‑O‑C_0‑8烷基‑C_5‑10杂芳基、‑S‑C_1‑8烷基、‑S‑C_0‑8‑烷基羟基、‑S‑C_0‑8烷基‑C_1‑8烷氧基、‑S‑C_0‑8烷基‑NR₁₄‑S(O)_pR₁₅、‑S‑C_0‑8烷基‑S(O)_p R₁₄、‑S‑C_0‑8烷基‑NR₁₄R₁₅、‑S‑C_0‑8烷基‑C_3‑8环烷基、‑S‑C_0‑8烷基‑3‑8元杂环基、‑S‑C_0‑8烷基‑C_5‑10芳基、‑S‑C_0‑8烷‑C_5‑10杂芳基，任选地进一步被卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、‑C_1‑8烷氧基、羟基C_1‑8烷基、卤素取代的C_1‑8烷基、氨基C_1‑8烷基、‑C_3‑8环烷基、3‑8元杂环基、C_5‑10芳基或5‑10元杂芳基的取代基取代；R₄独立地选自氢、氘、氚、卤素、氰基、硝基、‑C(O)、‑C_1‑8烷基、‑C_0‑8烷基羟基、‑C_0‑8烷基‑C_1‑8烷氧基、‑C_0‑8烷基‑NR₅S(O)_p R₆、‑C_0‑8烷基‑S(O)_p R₆、‑C_0‑8烷基‑NR₅R₆、‑C_0‑8烷基‑C_3‑8环烷基、‑C_0‑8烷基‑3‑8元杂环基、‑C_0‑8烷基‑C_5‑10芳基或‑C_0‑8烷基‑C_5‑10杂芳基的取代基取代；R₅、R₆、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄或R₁₅各自独立地选自氢、氘、氚、卤素、氰基、硝基、‑C_1‑8烷基、卤取代C_1‑8烷基、‑C_1‑8烷氧基、卤取代C_1‑8烷氧基、C_2‑8醚基、羟基C_1‑8烷基、氨基C_1‑8烷基、C_3‑8环烷基、3‑8元杂环基、C_5‑10芳基或5‑10元杂芳基，或者R₁₄和R₁₅和其相邻的原子一起形成C_3‑12环烷基、3‑12元杂环基、C_5‑10芳基或5‑10元杂芳基，任选地进一步被卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C_1‑8烷氧基、羟基C_1‑8烷基、氨基C_1‑8烷基、C_3‑8环烷基、3‑8元杂环基、C_5‑10芳基或5‑10元杂芳基的取代基取代；R₇独立地选自氢、氘、氚、卤素、氰基、硝基、‑C_1‑8烷基；各自独立地选自单键或双键；m是0‑5；n是1‑2；p是1‑2。