[发明专利]与抗结核药物组合的环稠和的噻唑并2-吡啶酮

说明书

本公开提供一种组合，其包含：(i)抗结核药物或其药学上可接受的盐，所述抗结核药物抑制结核分枝杆菌中的bc1复合物的细胞色素b亚基，所述细胞色素b亚基由qcrB基因编码；和(ii)式(II)的化合物或其药学上可接受的盐。

技术领域

本公开涉及环稠合的噻唑并2-吡啶酮、制备这类化合物的方法、它们在治疗和/或预防结核感染中的应用、用于其治疗用途的方法和含有任何这类化合物的药物组合物。具体而言，本公开涉及所述环稠合的噻唑并2-吡啶酮与抗结核药物的组合，这种组合在治疗和/或预防结核感染中的用途，用于其治疗用途的方法和含有任何这种组合的药物组合物。

背景技术

结核(TB)感染了世界上至少30％的人口。每年约有900万新感染患者，约150万人死亡。治疗结核(TB)的主要障碍是结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)(Mtb)对目前可用的抗生素的抗性，这需要长期的治疗方案，所述治疗方案并不总是根除结核细菌。

TB的主要起因是结核分枝杆菌(Mtb)。然而，还存在其他导致结核的分枝杆菌，例如牛分枝杆菌(M.bovis)、非洲分枝杆菌(M.africanum)、坎纳分枝杆菌(M.canetti)和田鼠分枝杆菌(M.microti)。

患有结核的患者可能具有活动性结核或潜伏性结核。活动性结核意味着结核细菌在体内复制和扩散，导致组织损伤。感染活动性结核的患者感到不适。常见的症状是不会消失的咳嗽、咳血和体重减轻。此外，患有活动性结核的患者具有传染性，即可以将结核传播给其他人。当患者说话、咳嗽、打喷嚏等时，结核会通过空气传播。

潜伏性结核，也可称为休眠、慢性或持久性结核，意味着结核细菌在体内不会繁殖到可检测的水平。通常，感染潜伏性结核的人没有症状并且没有传染性。休眠期可以持续非常长的时间，甚至持续至感染者的整个生命期。然而，结核感染可能会被重新激活为活动性结核。特别是，这可能发生在患有免疫系统缺陷或服用免疫抑制剂的患者中。

可以通过结核菌素皮肤试验或血液测试来检测对结核的暴露。目前没有可以区分已经暴露并清除感染的患者与潜伏性感染的患者的诊断测试。通过痰涂片或痰培养检测活动性肺结核。

药物敏感结核的当前治疗和预防是基于包括异烟肼(异烟酰肼，INH)的组合疗法。在标准临床实践中，异烟肼与利福平(RIF)、乙胺丁醇(EMB)和吡嗪酰胺(PZA)在6个月的方案中组合使用来治疗药物敏感的活动性Mtb感染。抗生素治疗的长持续时间有着严重的副作用，并且结核细菌的根除通常是不完全的。此外，这种长期抗生素治疗导致耐药性结核(例如耐多药结核，其占新结核病例的3.5％和经在先治疗的病例的20％)的增加。此外，感染潜伏性Mtb的人用9个月的INH或12周的INH和利福喷丁预防性治疗，以防止细菌再活化。

感染患者的Mtb可分为所谓的非持留菌和持留菌。虽然非持留菌可以用常用的结核抗生素根除，但持留菌对这些抗生素耐受。Mtb持留菌对治疗的抗性导致耐药性增加。

因此，时常缺乏完全的结核根除、耐药性和/或治疗时间长是与当前结核治疗相关的主要挑战。

PCT/EP2015/076578公开了环稠合的噻唑并2-吡啶酮、制备这些化合物的方法以及它们在治疗和/或预防细菌感染(例如衣原体)中的应用。提到了环稠合的噻唑并2-吡啶酮可以与另一种治疗剂(如抗生素)组合施用。没有提到使用环稠合的噻唑并2-吡啶酮来抑制生物膜形成或治疗结核。

WO2014/185853公开了环稠合的2-吡啶酮，其显示出降低衣原体的传染性。没有提到结核的治疗。

WO2011/113606公开了小分子化合物及其在细菌感染、特别是结核中的应用。提到了化合物6-氯-2-乙基-N-[(4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}苯基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺。

WO2015/014993公开了小分子化合物及其在细菌感染、特别是结核中的应用。