[发明专利]氯法齐明(Clofazimine)的可吸入组合物及其使用方法

说明书

本文提供了一种可吸入氯法齐明组合物。本文进一步提供了通过喷射研磨制得所述可吸入氯法齐明组合物的方法。本文还提供了通过施用所述可吸入氯法齐明组合物来治疗肺病的方法。

本申请要求2017年10月2日提交的美国临时申请序列号62/566,633的优先权益，申请的全部内容通过引用并入本申请。

技术领域

本发明总的来说涉及药理学和医学领域。更具体地，它涉及可吸入的氯法齐明组合物及其使用方法。

背景技术

越来越迫切需要用于治疗结核病的新药。2015年，全世界报告了1,040万新结核病(TB)病例，认为其中580,000例是耐多药结核病(MDR-TB)，即对利福平或对利福平和异烟肼具有耐药性的结核分枝杆菌(世界卫生组织，2016年)。此外，世界每个地区都出现了广泛耐药TB(XDR-TB)，即结核分枝杆菌对异烟肼和利福平加任何氟喹诺酮类药物和三种可注射二线药物(阿米卡星、卡那霉素或卷曲霉素)中的至少一种具有耐药性的结核分枝杆菌(世界卫生组织，2016年)。随着全球化的到来和高负担地区的大规模迁移，这些耐药菌株有望扩散。随着治疗选择的减少，特别是如果药剂能靶向感染部位的情况，重新配制耐受性差、高活性的抗感染药剂如氯法齐明(CFZ)是攻克耐药TB的一种潜在方法。在这种制剂的开发中存在一些挑战。为了在TB有最大影响的低资源国家有效实施，任何潜在的治疗都必须具有成本效益，并且易于运输和施用。此外，潜在的治疗方法必须对肺泡巨噬细胞具有高度特异性，结核分枝杆菌感染通过肺泡巨噬细胞起始和传播(Bloom，1994年)。感染性杆菌以液滴的形式被吸入，并被肺泡巨噬细胞吞噬，通过限制巨噬细胞的酸化和溶酶体融合，在不利的细胞内环境中存活。在慢性感染中，这种机制导致稳定的细胞内分枝杆菌群体(Russel，2007年)。

氯法齐明是一种弱碱性亚氨基吩嗪抗生素，对分枝杆菌如麻风分枝杆菌、鸟分枝杆菌复合群(MAC)和结核分枝杆菌表现出活性，最小抑制浓度(MIC)为0.125-2μg/mL(Arbriser等人，1995年；Gangadharam等人，1992年；Lindholm-Levy等人，1998年；Shafran等人，1996年；Kemper等人，1992年；Twomey等人，1957年；等人，2011年；Diacon等人，2015年；Cavanaugh等人，2017年)。重要的是，氯法齐明具有抗耐药TB的活性，现在被世界卫生组织推荐为治疗MDR-TB的二线药剂(世界卫生组织，2016年；Cavanaugh等人，2017年；Rastogi等人，1996年；Reddy等人，1996年)。氯法齐明也可用于治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和炎性肺病。氯法齐明还显示出许多在TB治疗中可能非常有益的其他特性，包括较短的治疗时间、与其他抗微生物剂如吡嗪酰胺、利福平、氟喹诺酮和阿米卡星的协同作用，这些抗微生物剂可增强针对固定相杆菌的杀菌活性和抗炎活性(Tyagi等人，2015年；Zhang等人，2017人；Cholo等人，2017年)。特别是，氯法齐明显示了对巨噬细胞摄取和隔离的独特亲和力。在摄取药物后，巨噬细胞将氯法齐明转化为由双层膜界定的液晶结构(Baik和Rosania，2012年；Baik等人，2013年)。这些独特的细胞内氯法齐明结构可作为细胞毒性的保护机制，并允许在感染部位动员和蓄积药物，以最大限度地提高治疗效果(Baik和Rosania，2012年；Baik等人，2013年；Yoon等人，2016年；Yoon等人，2015年)。