[发明专利]与白蛋白具有较佳结合亲和力的药物分子

说明书

本揭示内容提出多种分子构建体，其具有复数个脂肪酸以及一功能性元件。亦揭示使用此种分子构建体来治疗各种疾病的用途。

技术领域

本揭示内容是关于新颖的药学构建体；更明确地说，是关于经二或更多个脂肪酸或二元脂肪酸分子修饰的药学构建体，因而能够提高其对白蛋白的结合亲和力以及改善其血清中寿命。

背景技术

具备多重功效的药物开发已成为相关领域的主流研发方向。举例来说，国际专利申请公开案WO 2016/112870(A1)所述的多臂接合单元以及相关申请案提出了重要的化学实体，其能够用以建构具有二或更多功能性部位的分子。然而，WO 2016/112870公开案使用具有特殊官能基(如四嗪基、环辛烯基与环辛炔基)的氨基酸来进行链接化学反应(clickchemistry reaction)；然而，无法在固态肽合成反应中加入此类氨基酸。更有甚者，根据WO2016/112870公开案，需使用一端带有顺丁烯二酰亚胺基、另一端带有四嗪基、环辛烯基或环辛炔基的异双官能基(heterobifunctional)连接物，以透过半胱氨酸残基(cysteine，C)的硫醇基和上述异双官能基连接物的顺丁烯二酰亚胺基之间的反应，而加入带有四嗪基、环辛烯基或环辛炔基的耦合臂(coupling arm)。已知硫醇与顺丁烯二酰亚胺基反应的产物较不稳定，可能会发生逆向反应(reverse reaction)或和邻近带有硫醇基的分子发生交换反应，进而可能影响耦接的接合单元的储存稳定性。此外，如WO 2016/112870公开案所述，当多肽中心核带有半胱氨酸残基时，若连接臂带有可和多肽核上的硫醇反应的功能基，就无法进行此种连接臂(linking arm)的连续固态合成(多肽分支)。再者，多肽中心核N-端的α-氨基需要额外的阻断步骤，此一步骤会降低多肽中心核或接合单元的产率与纯度。

此外，在某些临床应用中，需要延长药品的半衰期，而使得所需的给药频率可以降低并减少药物在血液中的浓度波动，这些功效能够降低治疗成本且可提升患者对疗程医嘱的遵从性。

目前已利用多种方法来延长药物的半衰期。譬如可改变肽或蛋白药物分子的结构(如透过氨基酸残基突变)，而不需使用特殊的制剂或与其他化学实体接合。举例来说，利用氨基酸取代来降低其对蛋白酶的敏感性、改变其等电点以及增加脂溶性等，可以延长某些药物的半衰期。透过遗传工程制备的组织血浆蛋白原活化因子—替奈普酶(tenecteplase)有数个定点突变，且可抵抗血浆蛋白原活化因子抑制剂，且因此相较于野生型活化酶有较长的半衰期。甘精胰岛素(insulin glargine)是一种商业销售的人类胰岛素，其将一个天冬酰胺残基取代为甘氨酸，因此可降低其在中性pH下的溶解度，且当透过皮下注射注入患者体内时会聚集在一起。这种聚集的胰岛素会慢慢地溶解并进入血液循环中，因此其半衰期比起一般的野生型胰岛素来得长。

有效药物则是和会形成基质的物质(如聚乳酸甘醇酸)混合，或是包载于微脂体或其他类型的微球/纳米粒子中。当将此类药物制剂施用于患者后，可展现较缓慢的释放动力。已将数种化疗药物(如，紫杉醇与阿霉素)以及荷尔蒙药物(如，体抑素类似物(如奥曲肽乙酯(octreotide acetate))与促性腺素释放激素类似物(如柳菩林(leuprorelin))制成微球注射液以供长时间缓释。

还有许多蛋白药物经聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)修饰，以改善其药动学活性与稳定性，并减低免疫源性，上述药物如干扰素-α、干扰素-β、红血球生成素、人类生长激素、颗粒性白血球群落刺激因子、腺苷脱氨酶与天冬酰氨酸酶。使用PEG修饰的缺点之一在于复合产物的异质性。长链PEG也可能包绕蛋白分子，因而抑制蛋白药物的活性。长链PEG亦可抵抗降解，故会积累于患者体内。