[发明专利]作为自噬促进剂的协同组合物

说明书

本发明涉及一种协同组合物，该协同组合物包含鼬瓣花属的植物的干燥提取物和促进自噬的化合物，该促进自噬的化合物选自生物素和R‑N1‑亚精胺或其盐(其中R是氢或甲基)及其混合物。根据本发明的协同组合物可以呈局部制剂或口服制剂的形式，并且可用作自噬促进剂特别是人类头皮毛囊的细胞中的自噬促进剂并可用于促进毛发生长和/或治疗毛发稀疏或毛发脱落。

发明领域

本发明涉及协同组合物及其在营养学领域、医学领域或化妆品领域中作为自噬促进剂的用途。

现有技术

自噬(或自吞噬作用)是分解不必要的或功能失调的组分的细胞的天然调节机制。自噬允许细胞组分的有序降解和再循环。在巨自噬(macroautophagy)中，被靶向的细胞质成分在被称为自噬体的双膜囊泡中与细胞的其余成分分离。自噬体最终与溶酶体融合，并且内容物被降解和再循环。连同线粒体自噬(mitophagy)一起，通常描述了三种形式的自噬：巨自噬、微自噬(microautophagy)和分子伴侣介导的自噬(chaperone-mediatedautophagy)(CMA)。在疾病中，自噬已经被认为是促进存活的适应性应激响应，然而在其他情况下自噬似乎促进细胞死亡和提高发病率。在饥饿的极端情况下，细胞组分的分解通过保持细胞能量水平来促进细胞存活。

因此，自噬在健康、疾病和老化中起至关重要的作用，调节诸如适应性应激响应、分化、组织发育和体内平衡的中心细胞过程。

在Angeleen Fleming等人的“Chemical modulators of autophagy asbiological probes and potential therapeutics”,Nature Chemical Biology 7,9–17(2011)中，作者证明了自噬具有出乎意料的多效性功能，该多效性功能有利于细胞的存活，包括在饥饿情况下的营养供应、细胞内部的清洁、防御感染和抗原呈递。因此，缺陷型自噬(Defective autophagy)与包括神经变性、癌症和克罗恩病(Crohn’s disease)的多种疾病状态有关。

在Teng Yu等人，“Targeting autophagy in skin diseases,J Mol Med(2015)93:31-38”中，研究并报告了关于皮肤疾病的发病机理的自噬机制。具体地，报告了自噬在-自身免疫皮肤紊乱诸如银屑病、全身性红斑狼疮(SLE)和白癜风，-感染性皮肤紊乱，-皮肤癌诸如鳞状细胞癌和黑素瘤中的作用。

为了在治疗上调节自噬用于研究自噬的抑制剂和诱导剂，研究了人类器官模型。

在Tobias Eiserberg等人，“Induction of autophagy by spermidine promoteslongevity”Nature cell biology，第11卷，第11期，2009年11月中，研究了亚精胺(一种天然多胺)在酵母、蝇和蠕虫中的效果。作者报告了亚精胺的施用延长了它们的寿命。此外，亚精胺施用可能抑制老化小鼠中的氧化应激。证明了自噬构成用于使受损伤的和可能有害的细胞材料再循环的主要溶酶体降解途径。

本发明人认识到，作为完整的、循环重塑的(微型)器官，人类头皮毛囊(HF)的器官培养物可以提供这样的模型，因为这样的毛囊在大量生长活动(生长期(anagen))之后，自发地进入细胞凋亡驱动的器官退化(退行期(catagen))。如已知的，毛囊的毛球(hairbulb)的生命周期基本上由三个连续的阶段来表示：生长期(生长)、退行期(退化)和休止期(telogen)(静止期)。

令人惊讶地，本发明人发现毛囊的生命周期可以通过自噬机制来调节，并且基于人类头皮毛囊的模型研究了促进剂。

鉴于该研究，本发明人假定生长期晚期的头皮HF(其毛发基质上皮细胞以比大部分恶性肿瘤更高的速率增殖并且这种毛发基质上皮细胞暴露于许多应激源(stressor))可能受逐渐增加的维持组织体内平衡的压力的影响并且可能需要大量的自噬流(autophagyflux)以维持其生长。