[发明专利](E)-α,β-不饱和酰胺化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明提供一类新的由式I所表示的(E)‑α,β‑不饱和酰胺化合物，还涉及这类化合物的制备方法及其制药用途。所述化合物具有保护神经细胞的作用和免疫调节活性。式I中R¹、R²和R³的定义见说明书。

技术领域

本发明涉及一类新的(E)-α，β-不饱和酰胺化合物，这类化合物能有效地激活Nrf2途径，从而具有保护神经细胞的作用，可以用于治疗脑卒中、多发性硬化症(MS)、阿尔茨海默氏病(AD)和帕金森病(PD)以及其它神经退行性疾病。此外，这类化合物还有一定的免疫调节活性，可以用于治疗银屑病和内风湿关节炎以及其它免疫性疾病。本发明也涉及到这类化合物的制备方法。

背景技术

多发性硬化症(MS)曾经一直被认为是自身免疫性疾病，因此以前治疗该病的药物都是免疫抑制剂，但几年以前临床试验显示富马酸二甲酯(DMF)能有效地治疗该疾病，随后这一化合物成为临床上用于治疗多发性硬化症的新药。这让人们开始重新认识这一疾病，现在有些科学家倾向于将多发性硬化症归类于神经退行性疾病(Chaudhuri J NeuralTransm(Vienna)2013，120(10)，1463)。之所以富马酸二甲酯会引起人们在认识上产生如此大的变化，是因为富马酸二甲酯虽然具有免疫调节活性，但它的主要生物功能是激活Nrf2途径，从而促进抗氧化剂谷胱甘肽(GSH)的产生和释放，以及上调抗氧化蛋白的表达，这样就可以清除脑内的过氧化物和含氧自由基，保护神经细胞不会进一步受到损坏(Fox etal.Curr Med Res Opin.2014，30(2)，251)。由此可见，神经细胞的氧化损伤是导致多发性硬化症的一个主要原因。

目前，其它神经退行性疾病如阿尔茨海默氏病(AD)和帕金森病(PD)仍然是医药界的难题，不仅没有药物可以治愈这些疾病，而且尚无药物能够延缓这些疾病的进程，在临床上使用的药物都是用于减轻这些疾病的症状。阿尔茨海默氏病和帕金森病的发病原因至今仍不清楚，虽然有各种不同的观点和推测。就阿尔茨海默氏病而言，脑内金属离子(尤其是Cu²⁺)含量过高(Parthasarathy et al.J.Biol.Chem.2014，289(14)，9998)、Aβ的沉积(Selkoe Neuron 1991，6(4)，487)、Tau蛋白的过度磷酸化(Gong et al.Curr MedChem.2008，15(23)，2321)、神经炎(Heneka et al.Lancet Neurol.2015，14(4)，388)和氧化应激(Perry et al.J Biomed Biotechnol.2002，2(3)，120)等都被认为是该病的病因；氧化应激也被认为是帕金森病的发病原因(Blesa et al.Front Neuroanat.2015，9，91)。然而，基于上述病因而进行的旨在延缓疾病进程的新药研发，到目前为止尚无成功的报道。

由于富马酸二甲酯成功地用于治疗多发性硬化症，本发明人不受现有理论和认识理念的限制，提出了一个让本领域的技术人员完全意想不到的假说：所有神经退行性疾病无论它们最初的病因是什么，也无论它们的病理怎样，它们都涉及到氧化应激，即氧化应激造成了大脑神经细胞的损伤甚至死亡；而这些病患者大脑的抗氧化系统都受到了损坏，无法产生足够的谷胱甘肽和抗氧化蛋白去清除脑内的过氧化物和含氧自由基，因此无法保护神经细胞不受到损伤，也不能保护神经细胞不受到进一步损伤。这可能是这些疾病的共性，也可能正是导致这些疾病以及这些疾病不断恶化的最根本的原因。