[发明专利]口服生物利用度高的聚乙二醇化干扰素λ及其制备方法

说明书

本发明涉及医药学，即传染病，以及药理学、制药工业和生物技术，并提供了对肝炎病毒具有抗病毒活性的聚乙二醇化干扰素λ，其中所述药物的口服生物利用度至少为10％，从而确保了药物在肝脏中的高浓度，避免全身循环，减少全身性副作用并增加对治疗的依从性，其中药物的制备方法包括以1‑5Mrad剂量辐照分子量为约400至约5,000的聚乙二醇溶液，将所得溶液与干扰素λ溶液混合，将所得混合物冷冻并冷却至‑10℃或更低的温度，并用0.1‑0.5Mrad剂量的电离辐射辐照冷冻的和冷却的混合物。

技术领域

本发明涉及医药学，即传染病和药理学，以及制药工业和生物技术，旨在生产聚乙二醇化干扰素λ，因为它具有抗肝炎病毒的抗病毒活性和较高的口服生物利用度，因此可用于治疗病毒性肝炎，可确保药物在肝脏中的高浓度，从而避免全身循环，减少全身副作用并提高对治疗的依从性。

背景技术

干扰素λ(IFN-λ)构成第三类干扰素家族，它包括四个成员：IFN-λ1，IFN-λ2，IFN-λ3和IFN-λ4，也分别称为IL-29，IL-28A，IL-28B和IFN-λ4[1,2,3]。这些IFN-λ属于细胞激素家族，其功能类似于第一类干扰素家族(IFN-α和/或IFN-β)，但与后者明显不同：首先，这些IFN-λ主要作用于持续暴露于人体和病原微生物的上皮细胞；其次，由于更具针对性的信号转导，这些IFN-λ具有显著的治疗益处，从而消除了许多限制IFN-α和IFN-β临床应用的副作用。此外，这些IFN-λ对免疫系统的先天性和适应性分支具有免疫调节作用，与IFN-α和IFN-β的免疫调节作用部分重合[4,5,6,7]。

2006年首次检测到IFN-λ在体内对第二型单纯疱疹病毒的抗病毒活性[8]。在动物模型中的进一步研究表明，外源IFN-λ的抗病毒活性可媲美于干扰素-α和干扰素-β的作用对抗如下病毒，呼吸道合胞体病毒、轮状病毒、口蹄疫病毒、鼠诺如病毒、西尼罗河热病毒、1型单纯疱疹病毒、流感病毒、人偏肺病毒、冠状病毒、牛痘病毒、乙型肝炎病毒、鼠类肺炎病毒[1,9,10,11,12,13,14,15,16]。还发现，在活体内IFN-λ的抗病毒活性对于抵抗感染呼吸道、胃肠道和泌尿生殖道以及肝脏的上皮细胞的病毒更为明显[13]。这引起了对IFN-λ作为病毒性肝炎潜在治疗剂的兴趣[17,18]。

病毒性肝炎在国际范围内严重威胁着公共卫生，并给世界所有地区的人民带来沉重负担。2016年，世界卫生组织通过了《2016-2021年全球病毒性肝炎卫生部门战略》，其中指出病毒性肝炎夺走了许多人的生命，并对当地社区和卫生系统造成了重大伤害。它每年造成约140万人死于急性感染，还包括与肝炎有关的癌症和肝硬化，这与艾滋病毒(HIV)和结核病的死亡率相当。其中，约47％的死亡是由乙型肝炎病毒引起的，48％是由丙型肝炎病毒引起的，其余的是由甲型肝炎和戊型肝炎病毒引起的。病毒性肝炎正日益成为HIV携带者死亡的原因。大约有290万人感染HIV并混合感染了丙型肝炎病毒，有260万人混合感染了乙型肝炎病毒。在全球范围内，约有2.4亿人长期感染乙型肝炎病毒，有1.3-1.5亿人患有丙型肝炎病毒。考虑到它们对公共卫生的高度重要性，该策略旨在与所有五种肝炎病毒(甲,乙,丙,丁和戊)以及首先是乙和丙肝炎病毒对抗。关于慢性乙型和丙型病毒性肝炎的治疗，世界卫生组织(WHO)总部支持采取向更简单、更安全的口服治疗方案过渡的公共卫生方法[19]。

尽管更新的“世界卫生组织慢性丙型肝炎感染者筛查、护理和治疗指南”中的新指南建议使用直接作用的抗病毒方案，但仍然建议将索非布韦/聚乙二醇化干扰素与利巴韦林的组合使用作为特殊人群的替代治疗选择[20]。聚乙二醇化干扰素可在七天内提供稳定水平的血清干扰素。聚乙二醇化干扰素-α2b(美国Schering-Plow公司的)[21]、聚乙二醇化干扰素-α2a(瑞士罗氏的)[22]和ce-聚乙二醇化干扰素-α2b(俄罗斯Biocad公司的)[23]是已知的。这些药物的主要缺点是：

-每周皮下注射，治疗持续时间为12周或更长时间，大大降低了对治疗的依从性；