[发明专利]NPRA激动剂、组合物及其用途

说明书

本公开提供了式(I)的利尿钠肽衍生物和包含式(I)的利尿钠肽衍生物的组合物，(脂肪酰基)_z‑(B)_x‑(G)_y‑NP(I)，其中：z为1，x为2至4的整数，和y为3；或z为0，x为0至4的整数，和y为1至3的整数；脂肪酰基包含12至24(例如，12至18)个碳原子；B为赖氨酸或精氨酸；G为甘氨酸；NP为利尿钠肽；如果存在，(脂肪酰基)_z‑共价连接到(B)_x的N‑端；(脂肪酰基)_z‑(B)_x‑共价连接到(G)_y的N‑端；(脂肪酰基)_z‑(B)_x‑(G)_y‑共价连接到NP的N‑端。根据本公开的利尿钠肽衍生物及其组合物可用于疾病如高血压、血管充血和心脏病的治疗。

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年3月22日提交的美国临时申请号62/475,147的权益，该申请的全部公开内容通过引用并入本文。

背景技术

增加体内环单磷酸鸟苷(cGMP)在哺乳动物的各种高血压、血管充血或心脏病中具有许多应用。增加体内cGMP来治疗各种心血管疾病或增强性能力的尝试导致了磷酸二酯酶(phosphophodiesterases)抑制剂5、6和9(磷酸二酯酶为分解cGMP的酶)(参见例如KeravisT,Lugnier C.Br J Pharmacol.2012；165:1288–305)或增加cGMP的产生的化合物例如硝酸甘油/硝酸盐和利尿钠肽的使用。

心房利尿钠肽(ANP)和脑利尿钠肽(BNP)通过利尿钠受体A(NPRA)起作用，和c-型利尿钠肽(CNP)通过利尿钠受体B(NPRB)起作用(参见例如Silver MA,Curr.Opin.Nephrol.Hypertens.,2006,vol.15,14–21；Yoshibayashi M.等,Eur.J.Endocrinol.,1996,vol.135,265-268)，以增加细胞内cGMP，这也在一定程度上由血液cGMP的增加所反映。当利尿钠受体配体结合到具有细胞内鸟苷酸环化酶结构域的利尿钠跨膜受体时，鸟苷酸环化酶活性被激活，导致细胞内cGMP的增加、各种生理活性的表达和血液cGMP的增加。

cGMP的增加对高血压和/或血管液充血和/或心脏病有有益作用。细胞内cGMP被广泛地称为细胞内第二信使，其负责将细胞外信号(来自利尿钠肽如ANP、BNP、CNP、urodilantin和一氧化二氮)介导到细胞内作用中。这在控制血管平滑肌张力方面已得到充分检验。众所周知，血管平滑肌细胞中细胞内cGMP的增加松弛平滑肌并降低血压。

ANP和BNP是已知的控制心脏病患者血压和心脏负荷的药剂。在日本，人ANP(hANP)在临床上被用作急性心力衰竭的治疗剂，而在美国，BNP在临床上被用作充血性心力衰竭的治疗剂。现有的利尿钠肽的医学用途受到其短的半衰期和提供足够的cGMP的有限活性的限制，并通常通过连续静脉内输注来施用。

ANP、BNP和CNP是具有其活性所必需的环状结构的肽，所述活性因二硫键的存在而成为可能。ANP是在心房细胞中产生和自心房细胞分泌的28个氨基酸的肽。该肽在肾脏中表现出利尿作用，并松弛和扩张血管中的血管平滑肌。另外，ANP拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)和加压素的作用。这些作用通过降低血压和体液量而全面减轻心脏上的负荷。确实，在充血性心力衰竭等中，ANP的分泌随着心房充盈压的升高得到促进，并且ANP经由上述作用减轻充血性心力衰竭的症状。

BNP是一种32个氨基酸的肽，其首先在大脑中发现，但后来发现主要在心肌细胞中产生和分泌。心力衰竭患者中BNP的分泌增加，并且BNP经由上述作用减轻与心力衰竭相关的各种症状。