[发明专利]NPRA激动剂、组合物及其用途

权利要求书

1.一种组合物，所述组合物包含式(I)的利尿钠肽衍生物，

(脂肪酰基)_z-(B)_x-(G)_y-NP

(I)，

其中：

z为1，x为2至4的整数，和y为3；或

z为0，x为0至4的整数，和y为1至3的整数；

脂肪酰基包含12至24(例如，12至18)个碳原子；

B为赖氨酸或精氨酸；

G为甘氨酸；

NP为利尿钠肽；

如果存在，(脂肪酰基)_z-共价连接到(B)_x的N端；

(脂肪酰基)_z-(B)_x-共价连接到(G)_y的N端；和

(脂肪酰基)_z-(B)_x-(G)_y-共价连接到NP的N端。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述利尿钠肽衍生物在胃肠外施用给哺乳动物时将血液cGMP的水平提高至比所述利尿钠肽NP在以等价剂量(例如，摩尔/Kg剂量、mg/Kg剂量或者摩尔/Kg和mg/Kg剂量两者)胃肠外施用给哺乳动物时更高的水平。

3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中NP选自人ANP(序列ID 1)、啮齿动物ANP(序列ID 19)、人BNP(序列ID 41)和人CNP(序列ID 57)。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中NP为人ANP(序列ID 1)。

5.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中NP为啮齿动物ANP(序列ID 19)。

6.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中NP为人BNP(序列ID 41)。

7.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中NP为人CNP(序列ID 57)。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，其中B为赖氨酸。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的组合物，其中所述利尿钠肽衍生物具有式(II)

脂肪酰基-(B)_x-(G)₃-NP

(II)，

其中：

所述脂肪酰基包含12至24(例如，12至18)个碳原子；

B为赖氨酸或精氨酸；

x为2至4的整数；

G为甘氨酸；

NP为利尿钠肽；

脂肪酰基-共价连接到(B)_x的N端；

脂肪酰基-(B)_x-共价连接到(G)₃的N端；和

脂肪酰基-(B)_x-(G)₃-共价连接到NP的N端。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物，其中x为2。

11.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物，其中x为3。

12.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物，其中x为4。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的组合物，其中脂肪酰基包含18个碳原子。

14.根据权利要求3至13中任一项所述的组合物，其中-(B)_x-(G)₃-选自-KKGGG-、-KKKGGG-和-KKKKGGG-。